前言：白細胞介素9（IL-9）在上世紀八九十年代首次被發現，因為最初測試的分子量大小在32–39kDa間，因此，最初被命名為P40，隨著研究的加深后面被正式命名IL-9。

最初發現IL-9的功能是直接影響T細胞的功能。后續又發現IL-9還支持其他細胞類型的生長，如肥大細胞、紅細胞祖細胞、胎兒胸腺細胞、人巨核細胞白血病細胞系和髓系前體等，是一種多效性細胞因子。

從全局人體免疫背景看，IL-9主要在Th2細胞介導的相關免疫病理狀況（如哮喘、寄生蟲感染）下高分泌。

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IL-9及其受體

IL-9基因位于5號染色體q31-35區，由5個外顯子和4個內含子組成，其位置屬于Th2細胞因子簇（IL-2、IL-4、GM-CSF和IL-13）。

IL-9特異的受體是IL-9Rα是一種分子量大小64 kDa糖蛋白，對IL-9具有高親和力（Kd約100 pM），在多種造血細胞上都表達。

IL-9Rα由521個氨基酸組成，具有四個胞外半胱氨酸和保守的WSXWS基序，胞內結構域包含BOX1共有序列和一個絲氨酸富集區。

與IL-2受體家族其他成員類似，IL-9Rα也與通用的γ鏈（γc）形成異二聚體，其中IL-9Rα鏈是配體結合域，γc充當信號轉導亞基。

IL-9Rα可以是膜結合和游離的溶解形式，而γc亞基僅以膜結合形式存在。

在沒有IL-9情況下，25%的IL-9Rα與γc結合，但在IL-9存在情況下，異二聚體比例增加。

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IL-9的信號轉導

IL-9與受體結合后，受體異二聚體發生構象變化，使得JAK分子能與IL-9Rα近膜區中富含脯氨酸的BOX1基序結合而被磷酸化，其中JAK1與IL-9Rα結合，而JAK3與γc結合。

磷酸化的JAK1和JAK3隨后介導受體酪氨酸殘基的磷酸化，磷酸化酪氨酸殘基充當下游SH2結構域的?？奎c，該結構域包含信號轉導和STAT、IRS和MAPK通路接頭蛋白。

最終，STAT-1、STAT-3和STAT-5的同二聚體及異二聚體（STAT-1/3） 易位到細胞核，在那里它們與調節序列結合并啟動調節細胞功能的從頭基因表達。

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IL-9的細胞來源

自發現來，T細胞一直被認為是IL-9的主要來源，最初認為它們與Th2細胞相關，因其基因在Th2細胞因子簇中、且其他Th2細胞因子共同分泌。

2008年，兩篇研究證明存在一個特定CD4+細胞亞群，主要分泌IL-9，不表達任何其他Th細胞特異性細胞因子或轉錄因子，這些細胞被稱為Th9細胞。

研究表明，TGF-β在IL-4存在下可以將CD4+T細胞重編程為Th9細胞。Th9細胞特異性轉錄因子包括干擾素調節因子4（IRF4）、堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子ATF樣（BATF）和PU.1等。

除Th9和Th2亞群外，純化離體和體外生成的小鼠TH17細胞也產生IL-9。Th17細胞產生的IL-9與TGF-β一起，將初始CD4+ T細胞分化為 Th17細胞，并進一步擴增Th17亞群。

黏膜肥大細胞大量分泌 IL-9，在驅動肥大細胞增多癥中起關鍵作用。在哮喘氣道中，肥大細胞是 IL-9 的重要來源。

也觀察到人嗜酸性粒細胞和中性粒細胞分泌IL-9。先天淋巴細胞（ILC）是先天免疫系統的重要組成部分，也被觀察到分泌IL-9。小鼠（NKT）細胞在受到IL-2刺激時產生IL-9。

成骨細胞也產生IL-9，這有助于支持成骨細胞介導的巨核細胞生成。

因此，IL-9具有多種細胞來源，這可能會影響其多效性功能。

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IL-9在炎癥疾病中的作用

過敏疾病

在哮喘患者中，觀察到血清、肺和痰液中IL-9水平升高，其受體（IL-9R）的表達在哮喘患者肺部也升高。

在過敏性鼻炎和花生過敏患者中也觀察到高水平IL-9。在敲除產生IL-9 的肥大細胞后，小鼠腸道肥大細胞增多癥和食物過敏癥狀消失。

在過敏性哮喘動物模型中觀察到IL-9是過敏性炎癥反應的關鍵參與者。

動物研究中令人鼓舞的結果支持在臨床評估IL-9抗體MEDI-528（一種人源化抗IL-9單抗）對哮喘患者的安全性和潛在療效。在中度至重度哮喘患者中未能顯示出任何療效。

原因尚不清楚，可能是由于哮喘動物模型無法完美模擬在哮喘患者中觀察到的慢性炎癥反應的局限性。

狼瘡性腎炎（SLE）

在系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中，血清中觀察到更高水平的IL-9，然而，IL-9水平與SLE疾病活動指數間未觀察到顯著相關性。

炎癥性腸病

炎癥性腸?。↖BD），如克羅恩?。–D）和潰瘍性結腸炎（UC），是胃腸道的慢性炎癥性疾病。

與健康人比，在UC患者粘膜活檢中可以觀察到IL-9 mRNA表達的顯著增加，且IL-9的表達與疾病活動度相關。

在CD患者中也觀察到高表達IL-9的細胞，同樣，IL-9R在UC和CD患者腸道上皮細胞上過表達。

多發性硬化癥

多發性硬化癥（MS）是一種自免疾病，實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）是MS的動物模型。

從EAE 的各種研究中獲得的數據關于IL-9的作用是矛盾的。

從動物模型的研究結果來看，IL-9在多發性硬化癥中的作用尚不清楚。復發緩解型（RR） MS患者和健康人腦脊液中IL-9的測量結果沒有顯著差異。

重癥肌無力

重癥肌無力（MG）是罕見的器官特異性自身免疫性疾病，其中神經肌肉傳遞因存在針對煙堿乙酰膽堿受體（AChR）的自身抗體而受到影響。

實驗性自身免疫性重癥肌無力（EAMG），一種MG動物模型，研究數據表明，IL-9 在EAMG中起重要致病作用，抗IL-9抗體治療可能是一種有前途的療法。

炎癥性關節炎

在類風濕性關節炎患者滑膜組織中觀察到IL-9和IL-9R 的表達增加，這也與組織炎癥的程度相關。

在銀屑病患者中，在皮膚病變中觀察到 IL-9R 表達增加。此外，在皮膚病變中，產生 IL-9 的 TH9 細胞增加。

來自動物模型和人類樣本的觀察清楚地表明，IL-9 在各種炎癥性疾病中起致病作用。

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展望

IL-9對炎癥的作用研究表明，靶向IL-9通路可被視為治療不同類型炎癥性疾病的潛在策略。

其實IL-9單獨成藥的概率不是太大，但是作為炎癥細胞因子的成員，可以作為各種新型療法的補充或者佐劑的存在。

當然，還需要進行廣泛的研究，以更好地了解各細胞類型中IL-9表達的調節及細胞特異性IL-9信號通路，以剖析其抗炎和促炎功能的分子途徑。

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