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“終點指標”與“統計方法”匹配是RCT 研究設計的關鍵環節。

撰稿：王大寶

隨著心血管疾病成為全球范圍內的主要死亡原因之一，如何通過高質量的臨床研究推動疾病干預策略的優化，已成為學界和監管機構的共同關注。在中國卒中學會第十一屆學術年會暨天壇腦血管病會議2025（CSA&TISC 2025），首都醫科大學附屬北京天壇醫院谷鴻秋教授圍繞心血管臨床研究中常用的終點類型、設計邏輯、數據特性及統計分析策略，結合FDA監管演變與多個經典RCT案例，系統梳理“從終點設定到統計模型”全過程中的核心思考與常見誤區，力求為臨床研究者提供方法論指導。

圖1 谷鴻秋教授會議分享現場

一、心血管臨床研究終點指標的演化與監管背景

心血管結局在新藥臨床試驗中的重要性日益凸顯，尤其在糖尿病藥物研發領域表現尤為顯著。以降糖藥物的心血管結局臨床試驗（CVOT）為例，其設計為何普遍采用非劣效性試驗（noninferiority）？為何對照組常選用安慰劑而非活性藥物？這些選擇背后，折射出監管要求與研究終點設定理念的深刻轉變。

2007年，NEJM發布薈萃分析，提示部分降糖藥可能增加心肌梗死與心血管死亡的風險。FDA隨即于2008年出臺監管指南，要求所有新上市降糖藥通過心血管非劣效性試驗驗證安全性。核心設定為：主要心血管事件的風險比（HR）不得高于1.8（上市前）或1.3（上市后）。

圖 2 美國FDA發布的《新型降糖藥心血管風險評估指南》部分內容

谷鴻秋教授指出，CVOT之所以采用非劣效設計，是出于確保新藥不會增加心血管事件風險的監管初衷；選用安慰劑對照，則是為了在標準治療背景下識別其“附加效應”，滿足安全性驗證的底線要求。

隨著SGLT2、GLP-1、DPP-4等新機制藥物的RCT結果陸續發布，多個試驗未顯示心血管風險升高，反而觀察到潛在保護效應。基于這些新證據，FDA于2020年更新政策，不再強制所有降糖藥開展CVOT，而是轉向更為靈活、風險導向的臨床評價策略。這一轉變，體現出終點設置不僅是研究策略選擇，更反映監管思維隨證據動態調整的過程。

二、心血管臨床研究終點指標的分類邏輯

心血管疾病相關的研究設計方面，如何明確研究重點、構建合理的終點指標體系？首先需要對心血管疾病的分類有深入了解，明確當前臨床試驗中最常聚焦的疾病類型，包括冠心病、心肌梗死、腦卒中（尤其是缺血性卒中）、房顫、心力衰竭及高血壓等。這些疾病不僅發病率高、負擔重，且在實際研究中常被設為主要觀察對象，具有較高的臨床價值。

此外，從臨床試驗的階段來看，尤以大型Ⅲ期RCT最受重視，因其在驗證療效與安全性方面具備較高的證據等級。在此背景下，從統計學視角出發，對研究終點的分類、選擇及其數據屬性的合理設定，構成了研究設計中不可或缺的重要組成部分。

2.1 終點指標的分類維度與臨床含義

谷鴻秋教授總結終點指標可以從以下幾個維度進行分類。

表1 不同類型終點指標的分類標準與特點匯總

2.2 終點指標的數據類型與統計分析方法

從統計學角度看，臨床研究不僅要明確終點指標本身的臨床意義和設定原則，還需深入考慮終點的“數據類型”與其對應的統計處理方法。這是確保研究設計科學性、樣本量計算合理性以及結果解讀準確性的基礎。

表2 終點指標的數據類型分類及典型研究示例

2.3 統計學特性與分類方式

不同的數據類型在臨床試驗中具有不同的統計處理要求。例如，二分類變量適用于Logistic回歸，有序分類變量可能需用非參數檢驗，而時間到事件變量常涉及Cox回歸或生存分析。理解這些終點在統計學上的差異性，對于合理設計試驗方案和選擇統計方法至關重要。谷鴻秋教授從統計學特性出發，總結終點指標可依據以下四個維度進行歸類（見下表）。

表3 終點的統計學特性分類

2.4 終點的結構特征與實際應用

在心血管研究中，為提高事件率與分析效率，復合終點的使用非常廣泛。典型如主要心血管不良事件（MACE）、凈不良臨床事件（NACE）等，其結構設計與解讀在統計與臨床兩端均具有挑戰性。

表4 終點的結構與特點

綜上，合理的終點分類與設定不僅體現了研究目標與疾病特性的匹配，也關乎試驗能否科學推進與結果能否有效解釋，是設計過程中不可忽視的關鍵環節。為了更直觀地理解這些設計原則在臨床試驗中的實際運用，下篇將介紹谷鴻秋教授以多個心血管疾病研究為例，系統梳理不同研究中終點設定、效應指標選擇與統計模型調整的實踐路徑。

責任編輯：夢琳

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