（來源：醫(yī)學界）

轉自：醫(yī)學界

局部晚期的陰莖癌是一種預后極差的罕見癌癥，針對其一線治療方案，各大指南已有十多年沒有更新。

好消息是，近期，中山大學腫瘤防治中心泌尿外科主任醫(yī)師韓輝、腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師史艷俠團隊在國際權威期刊Cancer Cell上發(fā)表了突破性研究成果。

對比傳統(tǒng)療法，其提出的新輔助治療TNT方案（抗PD-1+抗EGFR+化療）將病理完全緩解（pCR）率從10%提升至48.3%，客觀緩解率（ORR）從50%提升至82.8%，均為迄今為止報道的最佳數(shù)據(jù)。

“這是陰莖癌治療領域近15年來最大的進展之一。”專家們對此成果給予了高度評價。但實際上，這項早在2022年便已完成的研究，卻實實在在地吃了3年“閉門羹”。

“方案的設計比較激進，爭議中被拒稿過很多次?！表n輝向“醫(yī)學界”回憶道。也曾有知名期刊的主編直截了當告訴他，“我們的期刊基于讀者關注，‘陰莖癌’這么小眾的癌癥，就不會考慮發(fā)表。”

極為“兇險”的罕見癌腫

史艷俠至今仍清晰地記得她接診的第一位陰莖癌患者——該患者已出現(xiàn)腹股溝轉移，患處潰爛并伴有惡臭，沒有手術指征，此外還伴有嚴重的貧血，血色素僅4-5克……“他說已經(jīng)跑遍各大醫(yī)院，都說沒治了，就一直苦苦哀求我，能不能給他想點辦法?！?/p>

在當時，史艷俠也別無他法，只能嘗試對其進行化療。幸運的是，這位患者獲得了超出常規(guī)的療效。但這樣“好運”的患者并不多，“僅靠化療，大部分患者療效還是很差，再加上耐受問題，沒有手術機會的患者生存極為艱難。”在有新療法出現(xiàn)之前，史艷俠對陰莖癌印象就是“非常兇險”。

陰莖癌并不是一種常見癌腫，在發(fā)達國家的男性中患病率僅為0.1–1/10萬。早期陰莖癌的治療以手術為主，效果較好。但一旦進展到局部晚期，預后就會變得非常差，盆腔淋巴結轉移患者的5年生存率低于10%。

“在以前，一旦發(fā)生轉移，很多患者的生命都只能以月計算。”自2003年起，韓輝的團隊就開始關注陰莖癌。

中山大學腫瘤防治中心泌尿外科副主任、主任醫(yī)師韓輝

作為外科醫(yī)生，他們開始的研究重點在如何改進外科技術上?！皞鹘y(tǒng)的全陰莖切除術手術范圍大，創(chuàng)傷重，患者術后生活質量差；腹股溝淋巴結清掃術雖能清除轉移淋巴結，但術后并發(fā)癥多，如感染、淋巴水腫等，給患者帶來極大痛苦。”

2008年，韓輝提出的改良腹股溝根治性清掃術被EAU（歐洲泌尿科學會）、NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡）指南所引用。

這種手術的特點是S形切口，使用解剖標志精確分離各層并保留闊筋膜，剝離的邊界與腹股溝淋巴結根治術的邊界相同。使用這種改良的腹股溝解剖技術可以降低陰莖癌患者與腹股溝解剖相關的發(fā)病率。

經(jīng)過回顧性隨訪，接受該改良手術的患者在3年內(nèi)的總體生存率為92%。其中，N0和N1分期的患者生存率達到了100%，而N2和N3分期的患者生存率則分別為85%和57.1%。

2013年，韓輝又提出了保留闊筋膜的腹股溝淋巴結清掃術，通過保留筋膜結構，減少對周圍組織的損傷，在減少術后淋巴水腫方面效果顯著，患者術后恢復更快，生活質量有所提高。同樣被EAU、NCCN指南采用。

然而，改良術式對患者長期生存率的改善有限。“對于局部晚期及轉移性陰莖癌（La-PSCC）來說，單純手術復發(fā)風險仍然很高?！表n輝介紹，“局部復發(fā)就預示著預后不良，幾乎沒有挽救的選擇?！?/p>

自2012年起至今，國內(nèi)外診療指南推薦的局部晚期和轉移性陰莖癌的一線治療策略為“化療（TIP或TPF方案）新輔助治療+手術”。

然而，一項針對N2-3M0期陰莖癌的前瞻性Ⅱ期試驗顯示，TIP新輔助方案的客觀緩解率（ORR）僅50.0%，病理完全緩解（pCR）率僅10%，中位進展時間（PFS）為8.1個月，中位總生存（OS）期17.1個月。而且，63%的患者會出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或進展，二線挽救治療的中位OS只有5.6個月。

如何才能讓這些患者能有更好的生存？韓輝與史艷俠認為，更有效的系統(tǒng)性治療才是出路。

第一例病人就達到了pCR

陰莖癌95%的病理類型都屬于鱗狀細胞癌，已在其他多種鱗狀細胞癌顯現(xiàn)療效的靶向治療和免疫治療，能否在治療陰莖癌有所表現(xiàn)？

既往的研究顯示，超過90%的陰莖癌病例EGFR過表達，這為使用抗EGFR單克隆抗體治療陰莖癌提供了理論支持。

2016年，韓輝團隊又在國際上最早開始研究PD-L1在陰莖癌組織中的表達。研究發(fā)現(xiàn)，有53.4%的陰莖癌PD-L1高表達，這提示陰莖癌中存在免疫抑制，患者可能從免疫治療中獲益。

然而，無論是單藥EGFR抑制劑還是單藥PD-1/PD-L1免疫治療，其效果均極為有限。靶向單藥治療的ORR約為30%，而免疫單藥治療的ORR僅為0%至16.7%，聯(lián)合療法成為必然選擇。

中山大學腫瘤防治中心內(nèi)科副主任、主任醫(yī)師史艷俠

2017年底，又一名“走投無路”的晚期陰莖癌患者找到了史艷俠。此時，隨著各種新藥的不斷研發(fā)上市，她手里的武器多了起來?！瓣幥o癌作為一種鱗癌，EGFR的表達水平特別高，最先設想的是聯(lián)合使用EGFR單抗和化療?！?/p>

這種組合韓輝已有實踐，“有效率高，ORR達到了73.7%，但維持時間短，中位PFS僅6.9個月，6例患者全部在一年內(nèi)復發(fā)。”

“而免疫治療的特點之一就是維持時間長，加入免疫治療，是不是就可能補足這個‘短板’？”韓輝和史艷俠開始了嘗試。

“沒有想到的是，第一例病人就獲得了pCR！”這一結果讓韓輝和史艷俠既意外又興奮。

pCR（pathologic complete response），病理完全緩解，指的是經(jīng)過治療后，病灶和區(qū)域淋巴結中沒有殘留的腫瘤細胞，表明腫瘤已經(jīng)消失。pCR的概念在癌癥治療中具有重要意義，它預示著更好的預后，更高的生存率和腫瘤復發(fā)的風險降低。

“指南上說TIP方案有10%的pCR率，但在臨床上，我真的很少見過?！表n輝說。

免疫+靶向+化療的三聯(lián)療法一開始就帶來了驚喜。繼而，韓輝和史艷俠又為16例高危局部晚期陰莖癌（Ⅳ期）的患者進行了相關治療，均提示有效。

在這個基礎上，韓輝和史艷俠注冊開展前瞻性Ⅱ期試驗，開始探索三聯(lián)療法作為新輔助治療在高危局部晚期陰莖癌中的安全性和有效性。

近一半患者“闖關”成功

經(jīng)過前期籌備，2020年8月，TNT三聯(lián)療法的前瞻性臨床研究正式啟動。

按照設計，這一研究將納入29例局部晚期且此前從未接受過化療的陰莖癌患者。對于腫瘤內(nèi)科的史艷俠來說，這是一次“人數(shù)最少，入組時間很長”的臨床研究。從2020年8月12日第一位病人入組，到2022年5月6日入組完成，歷時近2年。

即使中山大學腫瘤防治中心已是全球最大的陰莖癌診療中心，年收治患者約200例，這29名患者也來之不易。

“陰莖癌在我國本就比較少見，而慕名來到我們醫(yī)院的，多是已經(jīng)‘千瘡百孔’，不符合入組條件?！表n輝表示。

而且，局部晚期陰莖癌的治療過程極為漫長，新輔助治療4個周期需要12周，再加上鞏固手術，每位患者的全流程治療至少需要4個月時間。

“進入臨床研究的患者，雖然藥物免費，但4個月的交通、住宿、陪護、飲食等成本也不菲?！表n輝解釋，而陰莖癌本就易發(fā)生在經(jīng)濟較為落后、衛(wèi)生條件較差的地區(qū)/人群，陰莖癌患者多數(shù)經(jīng)濟不富裕。

“在最后入組的患者中，依然還是有因經(jīng)濟問題退出的。”韓輝無奈地表示。

最終，研究團隊從54例初具資格的患者中篩選出了29位患者，中位年齡57歲（31-71歲），均為局部晚期，都伴有腹股溝或盆腔淋巴結轉移。

其中，24例（82.8%）完成了4個周期的新輔助TNT治療并接受了鞏固手術，其余5例因疾病進展、3級乏力或退出提前終止。手術患者均達到R0切除。

數(shù)據(jù)一步一步驗證了韓輝和史艷俠最初的想法。29例患者中，14例（48.3%）達到pCR，24例（82.8%）達到ORR。截至2024年6月30日，中位隨訪39.97個月，2年PFS率65.5%，2年OS率72.4%。

對比現(xiàn)行指南的標準治療（TIP化療+鞏固手術），pCR率提升近5倍，ORR率提升65.6%，生存期也是成倍提升。

研究顯示，中位PFS和OS都未到終點。中位OS的計算方式是指50%的患者死亡時的生存期，而直至近40個月的隨訪，29例患者中僅有9例（31%）死亡，未達到中位。

簡而言之，TNT方案的中位OS將遠大于40個月。僅用40個月計算，對比TIP方案的17.1個月，也將生存期延長了1倍多。

“全部都是沒有手術切除機會的高危病人，傳統(tǒng)療法生存期極短。而我們第一例使用TNT方案的患者至今已存活8年了，在以前，這是個不可想象的數(shù)字。”史艷俠說。在她看來，達到pCR的患者將得到更好的預后、更長的生存期，可以說是已經(jīng)“過關”了。

一切為了患者利益

2025年4月，這一研究成果在Cancer Cell上發(fā)表，被評價為“陰莖癌治療領域近15年來最大的進展之一”，也被認為“一定會改寫現(xiàn)行指南”。

在此之前，韓輝被拒稿了很多次。曾有期刊主編對他說：“研究很有價值，但領域太小眾了，可能會影響雜志的引用率，我因此拒絕你，你會失望嗎？”

對此，韓輝的回答是，發(fā)表研究成果是希望研究能否給更多的患者帶來生命的的光芒，總有同行能認識到它的價值。

“要改變陰莖癌患者們的世界?！表n輝說。

自2003年從事這項工作以來，韓輝見過太多的悲劇，“陰莖癌在全世界都是一個難題，很多患者發(fā)現(xiàn)患病時才四五十歲，卻活不過半年，一個家庭都可能因此垮掉。一個好的方案，將改變一個人甚至一個家庭的生存狀態(tài)，此間的意義，不是我發(fā)多少分的文章所能代替的?！?/p>

文章投稿過程中，有同行評議專家認為三聯(lián)方案過于激進，“兩兩聯(lián)合還沒有相關前瞻性研究，為何直接進行三聯(lián)？”

其實，韓輝已進行過不少相關探索，靶向+化療被證實復發(fā)過快，獲益不足；免疫+化療則有多中心的回顧性研究。

根據(jù)臨床反饋和研究數(shù)據(jù)，三聯(lián)療法的效果最為顯著，韓輝表示，“局部晚期和轉移性的陰莖癌惡性程度高，治療手段少。我們更早的將研究重點放在一線治療的探索上，較常規(guī)的思路來看，可能是有些激進。二線治療目前還沒有標準方案，我們認為，只有一線治療取得突破才能最大程度控制腫瘤進展，給患者最大生存獲益?！?/p>

因此，在韓輝看來，不能為了研究程序而給患者利益讓路?！叭绻诳菍?shù)據(jù)有疑問，我已經(jīng)做好了隨訪60個月的準備?！彼f，“只要我們的數(shù)據(jù)夠扎實，就一定能獲得認可?！?/p>

“在真實世界里，已經(jīng)有很多沒有入組的病人也應用了這一方案，可重復性很高。而如果為了做研究，將部分病人納入對照組（常規(guī)化療），我們認為是與患者利益有沖突的?！表n輝表示。

接下來，韓輝和史艷俠已準備好在其他方向發(fā)力，譬如ADC藥物、抗血管生成藥物等新興藥物的聯(lián)用，二線或后線治療的探索等等。

“一次的成功，并不足以改變所有陰莖癌患者的預后，我們還有很多可以去做的事情?！笔菲G俠說。