膠質母細胞瘤（GBM）是成人中最常見且最具侵襲性的原發性腦腫瘤，患者預后極差，現有治療手段效果有限。

GBM治療面臨兩大核心挑戰：一是治療藥物難以有效遞送至腫瘤部位；二是腫瘤微環境具有高度的免疫抑制性，嚴重限制了免疫治療的效力。

值得注意的是，巨噬細胞在GBM腫瘤微環境中占比很高，并與腫瘤細胞存在密切的相互作用，這使其成為潛在的治療靶點。

6月18日，蘇黎世大學與華沙生命科學大學的研究團隊在Science Translational Medicine雜志發表論文，報道了一種創新的異體巨噬細胞療法。該療法利用巨噬細胞作為載體，負載一種名為“鐵蛋白-藥物偶聯物”（HFt-vcMMAE，簡稱HFt-735）的治療劑。

這些負載了偶聯物的巨噬細胞（稱為巨噬細胞-藥物偶聯物，MDC-735）能夠直接與膠質母細胞瘤細胞相互作用，并將鐵蛋白-藥物偶聯物高效地遞送遞至腫瘤細胞內。在多種小鼠模型中，該療法顯著減小了腫瘤體積、延長了生存期，并成功重塑了腫瘤微環境，激活了抗腫瘤免疫反應。

來源：Science Translational Medicine

研究人員首先將具有籠狀結構的鐵蛋白（ferritin）與強效細胞毒性藥物單甲基奧瑞他汀E（MMAE）通過可被癌細胞中組織蛋白酶B降解的連接子（valine-citrulline linker）進行偶聯，形成HFt-735復合物。隨后，他們將HFt-735加載到巨噬細胞中，構建成MDC-735。

體外共培養實驗證實，巨噬細胞能夠將HFt-735有效地遞送給膠質瘤細胞，并且這種遞送過程依賴于細胞間的直接接觸。實驗還觀察到MDC-735在體外對膠質瘤細胞具有強大的殺傷活性。

圖1. MDC-735在體外具有很強的抗神經膠質瘤活性

在原位腦腫瘤的小鼠模型中，通過瘤內注射給予MDC-735治療，能夠顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠的生存期。特別值得注意的是，部分接受治療并存活下來的小鼠，在6個月后再次植入腫瘤細胞時，表現出了對腫瘤的長期免疫記憶。

深入的免疫分析顯示，MDC-735治療重塑了腫瘤微環境：增加了具有殺傷能力的細胞毒性T細胞和B細胞的浸潤數量，同時減少了具有免疫抑制作用的調節性T細胞（Treg），并降低了T細胞耗竭相關標志物的表達。

圖2. MDC改變腫瘤微環境，并促進T細胞依賴性抗腫瘤免疫反應

接下來，研究人員深入探究了MDC遞送的分子機制。他們發現MDC-735利用了一種稱為“鐵結合蛋白轉移”（Transfer of Iron-binding proteins，TRAIN）的過程。這一過程依賴于巨噬細胞與腫瘤細胞之間形成類似免疫突觸的結構，并通過囊泡運輸途徑實現藥物的精準遞送。

圖3. MDC的遞送機制

最后，為了評估該療法的臨床轉化潛力，研究團隊在20例GBM患者的手術樣本中進行了測試。結果顯示，MDC-735能夠有效地將HFt-735遞送給患者來源的膠質瘤細胞，并且這種遞送表現出對腫瘤細胞的特異性，對樣本中的非惡性細胞影響較小。

此外，在MDC-735處理的樣本中，觀察到巨噬細胞吞噬膠質瘤細胞碎片的能力顯著增強，這表明MDC-735能夠提升巨噬細胞的效應功能。

圖4. MDC在復雜的患者樣本中具有很高的轉化潛力

這項研究開發的MDC-735療法巧妙地利用了巨噬細胞作為“特洛伊木馬”，通過鐵蛋白載體將強效化療藥物MMAE精準遞送至膠質瘤細胞內部，實現了雙重抗腫瘤機制：一方面，MMAE直接發揮細胞毒性作用，破壞腫瘤細胞；另一方面，該療法有效逆轉了腫瘤的免疫抑制微環境，激活了持久的抗腫瘤免疫反應。

這種整合了靶向細胞毒性和免疫激活雙重功能的策略，為克服被稱為“冷腫瘤”的膠質母細胞瘤的治療困境提供了重大突破。

參考資料：

Miaomiao Sun et al. Adoptive cell therapy with macrophage-drug conjugates facilitates cytotoxic drug transfer and immune activation in glioblastoma models. Science Translational Medicine（2025）

DOI: 10.1126/scitranslmed.adr4058

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