撰文 | 楚雨蕁

全球 每年 因乳腺癌轉(zhuǎn)移死亡的病例 近70萬 【1】 , 對于 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 患者而言， 目前尚無治愈 的方法。在治療思路上， 輔助 / 新輔助治療策略 （a djuvant /n eoadjuvant ） 旨在 預(yù)防和消除 微轉(zhuǎn)移病灶 （m icrometastasis ）的發(fā)生和轉(zhuǎn)移 ，從而阻止其進(jìn)展為明顯的 大轉(zhuǎn)移病灶（ma crometastasis ）或 轉(zhuǎn)移性疾病。然而，大多數(shù) 播散性 腫瘤細(xì)胞（ d isseminated tumor cells ， DTCs） 在遠(yuǎn)端組織微環(huán)境中的定植和生長是一個篩選過程，具有高轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤表型（如干性、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換樣）作為轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞（m etastasis-initiating cells ， MICs ）多被報道 【2】 。免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性作為轉(zhuǎn)移定植的主要屏障，腫瘤表型的動態(tài)變化如何克服免疫壓力實(shí)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移，仍需深入探索和解析。

近日，來自西班牙巴塞羅那德爾馬爾醫(yī)院研究所 的 Toni Celià -Terrassa 團(tuán)隊(duì)在 Cancer Cell 雜志上發(fā)表了文章 TIM3+ breast cancer cells license immune evasion during micrometastasis outbreak ， 結(jié)合多種 小鼠乳腺癌轉(zhuǎn)移模型， 揭示了 微轉(zhuǎn)移灶中顯著上調(diào)的TIM3+乳腺癌細(xì)胞助力 微轉(zhuǎn)移免疫逃逸的特異性機(jī)制 ，并提出阻斷TIM3在臨床隱匿性 轉(zhuǎn)移治療 中 的潛在價值 。 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIM3在該過程中的雙重功能 （1） 通過激活腫瘤細(xì)胞 β- catenin信號通路，驅(qū)動上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換樣（e pithelial-to- m esenchymal t ransition -like ，EMT -like）和干性表型的產(chǎn)生； （2）TIM3通過激活β- catenin / I L-1β信號通路誘導(dǎo)免疫抑制性γδ T細(xì)胞 的增加和抑制CD8 T細(xì)胞活性。

TIM3（T cell immunoglobulin and mucin domain 3，又稱HAVCR2）通常作為免疫檢查點(diǎn)受體 （immune checkpoint receptor） 表達(dá)于免疫細(xì)胞， 在腫瘤中與T細(xì)胞功能障礙相關(guān) 【3】 。TIM3阻斷劑 已 作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ i mmune checkpoint inhibitor ， ICI） 用于臨床試驗(yàn)中治療 急性髓系白血病、肺癌和黑色素瘤等晚期轉(zhuǎn)移性疾病 ， 但最新研究發(fā)現(xiàn)TIM3的表達(dá)不僅限于免疫細(xì)胞， 同時也表達(dá)于 正常上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞 【4】 ， 并且 TIM3在轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞中的生物學(xué)功能及其治療潛力尚未被充分探索。

研究團(tuán)隊(duì) 首先利用小鼠 EpRas乳腺癌 轉(zhuǎn)移模型細(xì)胞系（非小鼠·體內(nèi)腫瘤來源）在免疫健全和免疫缺陷小鼠中進(jìn)行種植，20天后對轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序分析，發(fā)現(xiàn)免疫健全小鼠中轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞具有免疫逃逸和EMT樣干細(xì)胞特性，并且轉(zhuǎn)移至不同器官的腫瘤細(xì)胞均高表達(dá)TIM3。TIM3常見于在淋巴細(xì)胞中表達(dá)，研究人員在多種乳腺癌細(xì)胞中證實(shí)TIM3的表達(dá)后，進(jìn)一步對乳腺癌細(xì)胞系過表達(dá)或敲低TIM3并觀察其在小鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)移情況發(fā)現(xiàn)，TIM3表達(dá)的降低導(dǎo)致腫瘤在轉(zhuǎn)移位點(diǎn)（腦、肺和肝）中的轉(zhuǎn)移灶均減少，在肝臟中轉(zhuǎn)移灶減少尤為顯著，但在免疫缺陷小鼠中TIM3的敲減并未顯著影響轉(zhuǎn)移。該結(jié)果在乳腺癌自發(fā)轉(zhuǎn)移模型（4T1乳腺脂肪墊種植）中同樣被驗(yàn)證，并且TIM3的敲低不影響原發(fā)瘤生長。機(jī)制方面，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)比較和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)T IM3通過激活β- catenin 信號通路，驅(qū)動腫瘤細(xì)胞獲得EMT樣干性表型，從而促進(jìn)免疫逃逸和轉(zhuǎn)移起始。 研究者通過雙熒光報告系統(tǒng)監(jiān)測TIM3啟動子轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平以及譜系追蹤捕捉轉(zhuǎn)移初期腫瘤定植的關(guān)鍵事件，發(fā)現(xiàn)在免疫壓力的選擇下，TIM3+ MICs驅(qū)動微轉(zhuǎn)移灶定植，并在大轉(zhuǎn)移灶中可逆分化為TIM3-細(xì)胞。進(jìn)一步通過單細(xì)胞測序分析，發(fā)現(xiàn)TIM3+微轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)IL-17的γδT細(xì)胞顯著增加，活化的CD69+ CD8 T細(xì)胞減少。利用條件敲除小鼠證實(shí)腫瘤TIM3/ β- catenin/IL-1β軸誘導(dǎo)免疫抑制性IL-17 γδT細(xì)胞，抑制效應(yīng)細(xì)胞CD8 T細(xì)胞抗腫瘤活性。

最后，研究者們通過對臨床257例乳腺癌原發(fā)灶樣本分析，發(fā)現(xiàn)TIM3+腫瘤細(xì)胞與無病生存期（DFS）和總生存期（OS）縮短顯著相關(guān)，并作為DFS的獨(dú)立預(yù)后因子（HR = 7.2）。在多種模擬臨床治療情況和轉(zhuǎn)移的小鼠模型中，靶向TIM3的新輔助/輔助治療有效阻斷免疫逃逸性的MICs并顯著減少轉(zhuǎn)移負(fù)荷。

綜上， 這項(xiàng)研究 探究并揭示乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中TIM3在腫瘤細(xì)胞微轉(zhuǎn)移定植和發(fā)生免疫逃逸的關(guān)鍵作用。 未來需 利用人類腫瘤樣本進(jìn)一步還原體內(nèi)免疫完整性，并且TIM3調(diào)控β-catenin信號通路仍需進(jìn)一步解析。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.06.015

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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4 . Cong, Y., Cui, Y., Zhu, S., Cao, J., Zou, H., Martin, T.A., Qiao, G., Jiang, W., and Yu, Z. (2020). Tim-3 promotes cell aggressiveness and paclitaxel resistance through NF-κB/STAT3 signalling pathway in breast cancer cells. Chinese J. Cancer Res 32, 564–579. https://doi.org/10.21147/j.issn.1000-9604.2020.05.02.

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