原文地址：小分子原料藥的連續(xù)生產(chǎn) |制藥工程

Continuous Manufacturing of Small Molecule Drug Substances | Pharmaceutical Engineering

https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/july-august-2023/continuous-manufacturing-small-molecule-drug-substances

連續(xù)制造 （CM） 以其獨(dú)特的優(yōu)勢在制藥行業(yè)的應(yīng)用正在不斷增加，提供了更高的處理危險反應(yīng)的能力、更高程度的工藝集成自動化水平和更高的可持續(xù)性發(fā)展。本文討論了輝瑞、禮來、葛蘭素史克和安進(jìn)在設(shè)計(jì)和實(shí)施其小分子原料藥 （DS，drug substance） CM工藝時采取的考慮因素和方法，以及與藥品 （DP, drug product） 現(xiàn)有CM方法的一些關(guān)鍵對比。

連續(xù)制造（CM）在制藥生產(chǎn)中越來越受歡迎。但是，由于制劑產(chǎn)品DP連續(xù)制造和原料藥DS連續(xù)制造之間的差異 (Contrasting Original Substance 和 Drug Product Continuous Manufacturing)，開發(fā) CM 工藝沒有放之四海而皆準(zhǔn)的方法。下面列出了突出顯示的集成 DS CM 流程的五個屬性：

1. 多樣化的單元操作和設(shè)備配置。在 DS 生產(chǎn)中，給定的合成步驟可以使用眾多不同的單元操作集成模塊（例如，反應(yīng)器、萃取器、蒸發(fā)器、結(jié)晶器、過濾器）和獨(dú)特的設(shè)備布置。

2. 平均停留時間 （MRT）。雖然反應(yīng)可能具有較短的反應(yīng)時間和相應(yīng)的較短的平均停留時間（MRT），但集成的DS CM工藝通常包括緩沖罐、連續(xù)攪拌罐式反應(yīng)器（CSTR）以及具有較長MRT的操作單元如后處理/分離單元；因此，這些整體集成工藝往往具有更長的綜合MRT、更寬的停留時間分布（RTD），并且可能還會有相應(yīng)更長的啟動和關(guān)閉過渡時間。

3. 連續(xù)運(yùn)行時間。由于第一個和第二個屬性，DS CM 進(jìn)程的運(yùn)行時間通常比 DP CM 進(jìn)程長，并且收集的批次數(shù)量更多，而且不會頻繁停止和重新啟動。

4. 原料藥的分離和批處理策略。對于原料藥（DS）的生產(chǎn)過程，通常會將連續(xù)反應(yīng)和結(jié)晶操作與半批次的隔離、洗滌以及干燥單元操作相結(jié)合。通過這種結(jié)合方式，在連續(xù)生產(chǎn)運(yùn)行過程中，會間歇性地產(chǎn)生并排放出離散的批次和批號的原料藥（DS）或藥物中間體（DSI）

5. 小型化和工藝開發(fā)。在原料藥 CM 工藝中，與制藥產(chǎn)品操作相比，反應(yīng)器和單元操作可以更大程度地實(shí)現(xiàn)小型化微型化，這有利于工藝開發(fā)和表征操作。

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在本文中，我們通過提供輝瑞、禮來、葛蘭素史克和安進(jìn)小分子原料藥開發(fā)和制造進(jìn)程中的精選示例來擴(kuò)展這一點(diǎn)。

PFIZER：用于晚期產(chǎn)品的連續(xù)制造工藝

輝瑞公司最近為一種晚期產(chǎn)品開發(fā)了一種 CM 變更工藝，以開辟新的化學(xué)空間，并獲得最具成本效益和可持續(xù)的活性藥物成分（API）技術(shù)。

如圖 1A 所示，這是一個二氟氯甲基化反應(yīng)，該反應(yīng)提供了快速合成關(guān)鍵中間體的方法，但無法進(jìn)行批量放大。

這是由于試劑和中間體較低的起始溫度，高放熱反應(yīng)的傳熱限制，確保高產(chǎn)率反應(yīng)的傳質(zhì)限制，以及需要快速淬滅和萃取來管理相對不穩(wěn)定的中間反應(yīng)混合物的需求等。

這些挑戰(zhàn)都通過開發(fā)圖1B所示的集成CM工藝得到了克服，同時可以進(jìn)行放大生產(chǎn)。該工藝首先是通過在活塞流反應(yīng)器 （PFR） 中安全地進(jìn)行反應(yīng)，然后在 CSTR 中淬滅，再通過連續(xù)離心萃取器（稱為連續(xù)液-液萃取器，或 CLLE）進(jìn)行兩次分離和洗滌有機(jī)相。其中，PFR 使用微反應(yīng)器來確保混合效應(yīng)，得到優(yōu)異的傳熱和傳質(zhì)。

圖 1：輝瑞公司開發(fā)的一體化 CM 工藝的（1A）化學(xué)反應(yīng)式和 （1B）工藝流程圖，進(jìn)行二氟氯甲基化反應(yīng)，從而快速獲得后期產(chǎn)品中的關(guān)鍵中間體。

該工藝是為了獲得穩(wěn)定的高產(chǎn)量的工藝和高質(zhì)量的產(chǎn)品而開發(fā)的。此示例體現(xiàn)了CM DS 流程的突出優(yōu)勢。主要包括以下幾點(diǎn)：

1）多樣化的單元操作和設(shè)備配置

對于圖1所示的單個DS合成步驟，需要多種設(shè)備，包括PFR、CSTR和CLLE。這可以通過配置輝瑞公司建立的模塊化設(shè)備工具包來實(shí)現(xiàn)，現(xiàn)稱之為靈活A(yù)PI 供應(yīng)技術(shù)（FAST）。該產(chǎn)品交付后，便可以進(jìn)行設(shè)備清潔，為輝瑞產(chǎn)品規(guī)劃中的其他產(chǎn)品重新配置。

2）平均停留時間MRT

反應(yīng)的MRT約為40秒，每個液-液萃取階段的MRT小于 60 秒。然而，由于在每個液-液萃取階段后都使用無攪拌的有機(jī)相收集緩沖罐，因此RTD比典型的 DP工藝要長一些。這個過程的啟動和過渡時間相對較短，因?yàn)榉磻?yīng)速度非常快。

3）連續(xù)運(yùn)行時間

迄今為止，該工藝的產(chǎn)量為4公斤/天，如果使用相對較小的設(shè)備進(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)，可以增加到10至20公斤/天。為了達(dá)到商業(yè)化所需的 API 產(chǎn)量，需要連續(xù)運(yùn)行約200天。雖然批次的大小由下游的批次設(shè)備決定，但CM工藝能夠通過每年更長或更短的時間運(yùn)行來適應(yīng)需求的靈活變化。

4）連續(xù)和（間歇）批次分離后處理策略

按照圖1所示的連續(xù)萃取分離操作，該過程隨后進(jìn)入間歇蒸餾、結(jié)晶和分離過程。這提供了一種自然的批次處理策略，其大小取決于分離設(shè)備的容量。

從戰(zhàn)略上講，這些間歇批次過程可以進(jìn)行連續(xù)蒸餾、結(jié)晶和分離，可以集成到合成工藝中的其他連續(xù)步驟中。雖然這也會進(jìn)一步延長MRT和RTD，但最終會顯著縮短整體連續(xù)制造的周期，此外，與批次處理工藝相比，這樣還可以提供更可持續(xù)、更高質(zhì)量和更具成本效益的工藝。

5）小型化與工藝開發(fā)

該工藝是在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上進(jìn)行開發(fā)的，能夠連續(xù)生產(chǎn)200 克/天。從實(shí)驗(yàn)室到工廠的放大生產(chǎn)也非常有效，在將該過程從實(shí)驗(yàn)室的小規(guī)模環(huán)境轉(zhuǎn)移到工廠的大規(guī)模生產(chǎn)環(huán)境時，整個放大過程取得了很好的效果，沒有出現(xiàn)明顯的阻礙或者效率低下等問題，能夠順利地實(shí)現(xiàn)從小規(guī)模到大規(guī)模的過渡。生產(chǎn)設(shè)備上可明顯觀察到與實(shí)驗(yàn)室規(guī)模實(shí)驗(yàn)相同的傳熱和傳質(zhì)效果，說明在放大過程中，這些關(guān)鍵的物理過程沒有因?yàn)橐?guī)模的改變而出現(xiàn)大的偏差，從而保證了整個生產(chǎn)過程在放大后依然能夠保持良好的性能和效果。

禮來：API連續(xù)制造

禮來公司采用綜合CM工藝，使用GMP制造204公斤API原料，用于臨床試驗(yàn)的首次注冊劑量。

圖2顯示了帶有化學(xué)式的工藝流程圖。作者正在撰寫一篇論文，用來詳細(xì)描述連續(xù)格氏試劑/鋅酸鹽合成和Negishi 偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)勢。簡而言之，當(dāng)連續(xù)運(yùn)行合成反應(yīng)時，整體安全性和質(zhì)量會更好。與前面的示例一樣，該工藝體現(xiàn)了原料藥連續(xù)制造（DS CM ）過程的常見屬性。

圖 2：Eli Lilly 集成CM工藝的合成方案和工藝流程圖。

1）多樣化的單元操作和設(shè)備配置

圖2所示的工藝流程圖與上一個示例所示的輝瑞公司流程圖明顯不同（參見圖 1）。這體現(xiàn)了DS CM 流程中各種不同的單元操作和設(shè)備配置。

具體而言，本示例需要三個PFR、三個CSTR、三個萃取器、兩個蒸發(fā)器、三個串聯(lián)的（MSMPR） 結(jié)晶容器、雙過濾器和三個緩沖點(diǎn)，所有設(shè)備均串聯(lián)在一起。

2）平均停留時間MRT

這種復(fù)雜的集成過程是一種復(fù)合MRT。對于 PFR 中的每次反應(yīng)運(yùn)行，MRT 為 0.5 至 2 小時。此外，CSTR 的MRT為 0.5 至 3 小時，每個萃取器的 MRT 為 0.5 至1小時，而蒸發(fā)器的MRT 為1至 2小時，MSMPR 的MRT為2.5至4小時。

當(dāng)多種設(shè)備組合在一起時，整體工藝流程的MRT和啟動過渡時間則比較長。總 MRT 為 67 小時，其中反應(yīng)器和分離器中的MRT約為27小時，緩沖罐中的 MRT 約為40 小時。其中，99% 的物料從進(jìn)入連續(xù)系統(tǒng)到排出的RTD跨度大約需要一天時間。

最后，作為參考，整個生產(chǎn)線全部裝滿物料的總啟動過渡時間約為80小時。除了在三個主要 PFR 反應(yīng)器中的啟動和關(guān)閉過渡期間，均有少量材料被轉(zhuǎn)移到廢物中，大部分工藝過程的啟動和關(guān)閉沒有物料損失。

3）連續(xù)運(yùn)行時間

該連續(xù)制造的注冊穩(wěn)定性工藝的總運(yùn)行時間為29天。運(yùn)行時本應(yīng)是一直連續(xù)的，但在過程中出現(xiàn)了幾次因故障排查而導(dǎo)致的流程中斷。在商業(yè)化生產(chǎn)中，該工藝的目標(biāo)是不間斷連續(xù)運(yùn)行6個月。

4）連續(xù)和（間歇）批次后處理策略

連續(xù)流工藝的最后部分包括蒸餾、結(jié)晶和過濾這三個關(guān)鍵步驟。整個這一流程段是在完全參數(shù)化控制下運(yùn)行的，意味著通過精確設(shè)定和監(jiān)控各種參數(shù)（如溫度、壓力、流量等）來確保流程的穩(wěn)定和產(chǎn)品質(zhì)量的可控。

活性藥物成分（API）從雙過濾器中排出，進(jìn)入下游的批量研磨環(huán)節(jié)。過濾干燥操作每30分鐘進(jìn)行一次，這是一種周期性的操作模式，以保證物料的連續(xù)處理和質(zhì)量的一致性。雙過濾器下游的漿料收集罐用于收集物料，每個批次大約收集兩天的物料量。最初的幾個批次包含啟動過渡物料，這是因?yàn)樵谏a(chǎn)開始階段，設(shè)備和流程可能還在逐步達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，所產(chǎn)出的物料質(zhì)量可能存在一定的波動或不符合最終產(chǎn)品的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。而最后幾個批次則包含關(guān)閉過渡物料，這是在生產(chǎn)結(jié)束階段，設(shè)備逐漸停止運(yùn)行，物料處理也進(jìn)入尾聲，同樣可能導(dǎo)致物料質(zhì)量與正常生產(chǎn)階段有所差異。

5）小型化與工藝開發(fā)

結(jié)晶器、萃取器和 CSTR 的開發(fā)規(guī)模比工廠規(guī)模小100倍，PFR 的開發(fā)規(guī)模比工廠規(guī)模小1,000 多倍。

GSK：實(shí)施連續(xù)化商業(yè)流程

圖3顯示的工藝流程圖是GSK在新加坡裕廊工業(yè)園區(qū)運(yùn)營的兩個商業(yè)化半連續(xù)工藝之一。該工藝是一個6步間歇批次工藝的二代升級工藝，用于治療慢性阻塞性肺病的呼吸藥。這是本文中唯一的商業(yè)化過程示例。

圖 3：GSK公司CM 工藝流程圖。

1）多樣化的單元操作和設(shè)備配置

本例體現(xiàn)了在 PFR 中進(jìn)行的三個連續(xù)的化學(xué)反應(yīng)，這些反應(yīng)的上游和下游均是間歇批處理單元操作。

對于此工藝，單元操作的范圍包括底物溶液制備（分批操作）、三個連續(xù)的 PFR 化學(xué)反應(yīng)（中間沒有后處理和分離），以及最后的批次結(jié)晶、過濾和干燥。

2）平均停留時間MRT

第1步、第 2步和第 3步驟的化學(xué)反應(yīng)MRT 分別約為 20 分鐘、40 分鐘和 20 分鐘，直至反應(yīng)完成，可以最大限度地減少雜質(zhì)的產(chǎn)生。然而，即使這些反應(yīng)的 停留時間相對較短，但工藝的初始啟動時間仍然相當(dāng)長，原因在于在啟動初期，物料會被引導(dǎo)至廢料處理環(huán)節(jié)，直到系統(tǒng)達(dá)到一個明確的控制狀態(tài)。這是因?yàn)樵趩与A段，反應(yīng)條件、物料混合等可能尚未穩(wěn)定，產(chǎn)生的物料不符合后續(xù)工藝要求，所以需要先將其作為廢料處理。在正常的操作情況下，從開始啟動系統(tǒng)到產(chǎn)出第一滴粗溶液需要9個小時。

3）連續(xù)運(yùn)行時間

GSK 該生產(chǎn)裝置的運(yùn)行時間通常為幾個月，這比連續(xù)口服固體制劑藥品生產(chǎn)的時間要長得多。該工藝的生產(chǎn)設(shè)計(jì)為每年能夠連續(xù)運(yùn)行300天，每年生產(chǎn)3噸原料藥。這種較長的連續(xù)操作時間非常關(guān)鍵，因?yàn)樵趩雍完P(guān)閉生產(chǎn)過程時，會產(chǎn)生一些過渡性的物料，而這些物料是不會被收集利用的。如果頻繁地停止和重新啟動生產(chǎn)，就會產(chǎn)生大量的這些無法利用的過渡物料。頻繁的停機(jī)和啟動不僅會浪費(fèi)這些過渡物料，還可能會增加設(shè)備的損耗、能源的消耗以及人工成本等，從而導(dǎo)致整個生產(chǎn)過程的經(jīng)濟(jì)效益降低。

4）連續(xù)和批次后處理策略

在本例中，來自最終PFR（Plug Flow Reactor，管式反應(yīng)器）的物料流被收集起來，并通過間歇結(jié)晶、過濾、洗滌和干燥等步驟進(jìn)行后續(xù)處理。因此，間歇處理的策略和規(guī)模是由這些最終操作環(huán)節(jié)的間歇設(shè)備的尺寸和循環(huán)時間所決定的。5）小型化與工藝開發(fā)

在進(jìn)行工藝開發(fā)時，反應(yīng)器和單元操作能夠被大幅度地微型化。微型化意味著將這些設(shè)備和操作的尺寸、規(guī)模縮小。例如，一個大型的工業(yè)反應(yīng)器可能在實(shí)驗(yàn)室或開發(fā)階段被縮小為一個更小的版本，這樣可以節(jié)省空間、降低成本，并且便于在開發(fā)過程中進(jìn)行各種實(shí)驗(yàn)和測試，以優(yōu)化反應(yīng)條件、操作流程等。

作為小規(guī)模實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)之間的橋梁，英國的研發(fā)設(shè)施起到了一個橋梁的作用，連接著小規(guī)模操作和商業(yè)操作，其規(guī)模為產(chǎn)業(yè)化設(shè)施的四分之一。這樣的規(guī)模既能夠進(jìn)行接近商業(yè)規(guī)模的測試和開發(fā)，又不至于像完全產(chǎn)業(yè)化規(guī)模那樣耗費(fèi)大量資源。實(shí)際上，即便在更大的開發(fā)規(guī)模下，這套設(shè)備不僅能夠滿足開發(fā)過程中的各種需求，還能直接用于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)從開發(fā)到商業(yè)供應(yīng)的無縫銜接，減少因設(shè)備更換而帶來的成本和時間損失。

AMGEN：商業(yè)資產(chǎn)的連續(xù)制造流程

安進(jìn)公司為（R,R）-環(huán)氧酮 2 開發(fā)了一種集成連續(xù)制造工藝，該化合物是合成商業(yè)產(chǎn)品卡非佐米 （Kyprolis）的關(guān)鍵中間體。圖 4A 顯示了（R，R）-環(huán)氧酮 2 和錳催化環(huán)氧化的合成工藝方案，該環(huán)氧化反應(yīng)由化合物烯酮 1 生成關(guān)鍵中間體2。該工藝使用過氧化氫作為化學(xué)計(jì)量氧化劑，并且具有強(qiáng)放熱性質(zhì)，反應(yīng)熱接近?250 kJ/mol，絕熱溫升（ART）為 60°C，對工藝具有很大風(fēng)險挑戰(zhàn)。

考慮到這種化學(xué)反應(yīng)的特點(diǎn)，開發(fā)出了如圖4B所示的集成CM（連續(xù)制造）工藝，以提供一種靈活的生產(chǎn)方式，能夠在不改變反應(yīng)器大小（對于這種高度放熱反應(yīng)很重要）的情況下，確保在不同的需求預(yù)測下都能保障商業(yè)供應(yīng)。這個例子進(jìn)一步闡釋了用于DS（藥物物質(zhì)）生產(chǎn)的集成CM工藝所強(qiáng)調(diào)的常見屬性；這些屬性在接下來的段落中有詳細(xì)說明。具體如下：

圖 4：（4A） 烯酮 1 的環(huán)氧化合成（R，R）-環(huán)氧酮 2。（4B） （R，R）-環(huán)氧酮 2 的合成工藝流程圖，這是一種合成卡非佐米（Kyprolis）的關(guān)鍵中間體。

1）多樣化的單元操作和設(shè)備配置

圖4所示的集成工藝包含九個處理容器、九個進(jìn)料罐和一個產(chǎn)品收集容器，以及十一個泵，用于輸送單相溶液、漿液和雙相混合物。該裝置用于執(zhí)行主要反應(yīng)（在一系列CSTR中進(jìn)行），實(shí)現(xiàn)連續(xù)淬滅和相分離處理，進(jìn)而進(jìn)入由水驅(qū)動的連續(xù)反溶劑結(jié)晶，隨后進(jìn)行過濾、洗滌和溶解，最終得到甲基叔丁基醚（MTBE）溶液中的產(chǎn)品。

2）平均停留時間MRT

圖 4 中有6個攪拌容器，它們分別作為CSTR 或 MSMPR 結(jié)晶器運(yùn)行。用于進(jìn)行主要反應(yīng)的三個CSTR的MRT均為15分鐘；最后一個用于淬滅和反應(yīng)液后處理的CSTR的MRT為40分鐘。兩個MSMPR 釜的MRT在30-45 分鐘之間，最終的過濾、洗滌和溶出操作使用平行的間歇過濾裝置進(jìn)行，以半連續(xù)的批次串聯(lián)運(yùn)行，循環(huán)時間由批次過濾裝置的大小決定。整個連續(xù)的工藝操作MRT為175 分鐘。

此外，由于每個攪拌罐都可以達(dá)到很好地?cái)嚢栊Ч虼嗣總€CSTR/MSMPR 的RTD可以被認(rèn)為是理想化的，但整體工藝的復(fù)雜的RTD 具有非常長的拖尾現(xiàn)象。（考慮到整體的停留時間分布是復(fù)雜的且具有很長的拖尾。盡管每個單獨(dú)的CSTR或MSMPR的停留時間分布可以看作是理想的，但從整個連續(xù)過程操作的整體角度來看，由于多個設(shè)備串聯(lián)或并聯(lián)等復(fù)雜的操作方式，導(dǎo)致整體的停留時間分布變得復(fù)雜，呈現(xiàn)出很長的拖尾現(xiàn)象。RTD拖尾意味著有一部分物料的停留時間會比大部分物料的停留時間長很多，這可能是由于物料在設(shè)備之間傳輸過程中的停留、設(shè)備內(nèi)部某些區(qū)域的物料流動不均勻等因素造成的，這種復(fù)雜的停留時間分布情況需要在整體的工藝設(shè)計(jì)和操作控制中加以考慮，以確保整個過程的性能和產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。）

3）連續(xù)運(yùn)行時間

即使反應(yīng)速度很快，六個攪拌罐組合以及相分離后處理操作會導(dǎo)致相當(dāng)長的啟動時間。因此，盡可能長時間地以受控狀態(tài)連續(xù)運(yùn)行該過程是經(jīng)濟(jì)的。也就是說，從成本效益的角度考慮，讓這個生產(chǎn)過程持續(xù)不斷地進(jìn)行，并且處于良好的控制狀態(tài)，而不是頻繁地啟動和停止，這樣會更劃算。因?yàn)閱舆^程耗時長，頻繁啟動會增加成本，而連續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行可以避免這些額外的成本支出。在這種情況下，目標(biāo)是在整個一年中盡可能連續(xù)地運(yùn)行該CM過程，盡量減少停機(jī)次數(shù)，以保證生產(chǎn)的連續(xù)性和經(jīng)濟(jì)效益。

4)原料藥分離與后處理策略

對于圖4所示的工藝過程，通過在雙過濾批次單元進(jìn)行過濾來實(shí)現(xiàn)原料藥的分離。分離出的產(chǎn)品隨后用MTBE（甲基叔丁基醚）進(jìn)行洗滌和溶解，然后轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品罐中。這種操作方式使得可以采用多批次間歇處理策略；然而，主要目的是讓批次由生產(chǎn)的運(yùn)行時間來確定，而亞批次則由期望的產(chǎn)品桶的大小來指定。

5）小型化與工藝開發(fā)

對于卡非佐米關(guān)鍵中間體的集成連續(xù)制造（CM）工藝的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)，主要是在小規(guī)模的批次反應(yīng)、后處理、結(jié)晶和過濾裝置上進(jìn)行的，這些裝置的規(guī)模從3毫升到100毫升不等。

不存在一種特定的、放之四海而皆準(zhǔn)的方法來實(shí)現(xiàn)原料藥的連續(xù)制造，但是有一些普遍的特征屬性可以區(qū)分原料藥生產(chǎn)中的CM流程和藥品生產(chǎn)中的CM流程。

• 在這里，我們重點(diǎn)介紹了每個原料藥連續(xù)制造流程如何規(guī)劃出不同的單元操作和設(shè)備配置，具體取決于合成步驟的要求。在安進(jìn)公司的案例中，采用了這種連續(xù)攪拌釜式反應(yīng)器串聯(lián)的方式來完成反應(yīng)步驟。在葛蘭素史克（GSK）公司的案例里，選擇了管式反應(yīng)器串聯(lián)的方式來實(shí)施反應(yīng)步驟。在禮來（Eli Lilly）和輝瑞（Pfizer）公司的案例中，采用了這種管式反應(yīng)器和連續(xù)攪拌釜式反應(yīng)器相結(jié)合的設(shè)備配置來完成反應(yīng)步驟。這說明對于禮來和輝瑞公司而言，單一類型的反應(yīng)器配置無法完全滿足其藥物合成反應(yīng)步驟的要求，需要綜合運(yùn)用兩種反應(yīng)器的優(yōu)勢，通過合理的組合來實(shí)現(xiàn)最佳的工藝效果。

• 文中提到了四種分離單元操作，分別是氣體汽提柱（gas stripping column）、液 - 液萃取（liquid–liquid extraction）、蒸餾（distillation）和結(jié)晶（crystallization）。每個例子在這些分離單元操作的選擇和排列上都是獨(dú)一無二的。即使對于同一種類型的單元操作，設(shè)備的選擇和MRT（混合 - 反應(yīng)時間，Mixing - Residence Time）也可能有很大差異。在液 - 液萃取過程中，輝瑞使用了離心萃取器，其MRT為60秒，隨后是具有更長MRT的沉降器。禮來則采用了混合 - 沉降器，每個混合 - 沉降器的MRT為1小時。單元操作的選擇和類型取決于工藝的需求和限制。不同的工藝目標(biāo)、原料特性、產(chǎn)品要求以及設(shè)備條件等因素，都會影響對分離單元操作及其設(shè)備、MRT等參數(shù)的決策。

• 本文還展示了如何將物料平均停留時間（MRTs）擴(kuò)展到集成的連續(xù)制造原料藥合成（CM DS）過程中。在給出的四個例子中，連續(xù)串聯(lián)的單元操作數(shù)量從三個到十二個不等。在不同的CM DS過程中，根據(jù)具體的產(chǎn)品和工藝需求，所包含的連續(xù)操作環(huán)節(jié)的數(shù)量是有很大差異的，有的過程相對簡單，只有三個連續(xù)操作，而有的過程則較為復(fù)雜，包含了多達(dá)十二個連續(xù)操作。

• 在管式反應(yīng)器（PFRs）中，物料停留時間（MRTs）的范圍從輝瑞（Pfizer）例子中的40秒到禮來（Eli Lilly）例子中的兩小時。這種差異是由于不同的化學(xué)反應(yīng)所要求的。對于連續(xù)攪拌多釜式結(jié)晶器（MSMPR crystallizers），物料停留時間（MRTs）從安進(jìn)（Amgen）例子中的30分鐘到禮來（Eli Lilly）例子中的四小時不等。這很可能是由于每個結(jié)晶過程中的結(jié)晶成核和生長速率不同所導(dǎo)致的。

• 將上述提到的各個操作環(huán)節(jié)連接起來后，得到的整個集成過程的物料停留時間（MRTs）最短為175分鐘，最長為67小時。這說明在不同的CM DS集成過程中，由于各個單元操作的MRTs不同以及操作環(huán)節(jié)數(shù)量的差異，整個過程的總MRTs跨度非常大，從幾個小時到幾天不等，這也反映了連續(xù)制造藥物合成過程的復(fù)雜性和多樣性。

• 案例中原料藥連續(xù)制造流程的目標(biāo)運(yùn)行時間從1個月到10個月不等。在沒有遇到技術(shù)難題的前提下，連續(xù)運(yùn)行時間主要受兩個因素制約：一是制造現(xiàn)場的操作考慮，比如設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)周期、人員排班安排、生產(chǎn)流程的銜接協(xié)調(diào)等實(shí)際操作層面的因素；二是對原料藥或藥物中間體的需求情況，如果市場需求旺盛，為了滿足供應(yīng)，會傾向于延長連續(xù)運(yùn)行時間，反之則可能縮短。

• 在其他條件相同的情況下，盡可能長時間地連續(xù)運(yùn)行是經(jīng)濟(jì)的。這是因?yàn)檫B續(xù)運(yùn)行可以減少設(shè)備頻繁啟停帶來的損耗、節(jié)省啟動和關(guān)閉過程中的能源和物料浪費(fèi)，還能提高生產(chǎn)效率，從而降低單位產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。這種盡可能延長連續(xù)運(yùn)行時間的做法還符合ICH Q13（國際協(xié)調(diào)會第13號指南）的要求。ICH Q13指出，可以通過一次啟動/關(guān)閉序列來獲得批次產(chǎn)品，并且在工藝驗(yàn)證批次的生產(chǎn)中，就是采用了商業(yè)CM系統(tǒng)的單次計(jì)劃性啟動和關(guān)閉來完成的，這從法規(guī)層面為長時間連續(xù)運(yùn)行提供了依據(jù)和指導(dǎo)。

• 在每個案例中，原料藥DS 或藥物關(guān)鍵中間體DSI 的分離都是通過批量操作或串聯(lián)的半批量操作來完成的。在每種情況下，所采用的批量策略是由用于分離的批量或半批量設(shè)備的尺寸和循環(huán)時間決定的，而不是由連續(xù)運(yùn)行時間決定的。

• 在某些情況下，研發(fā)工作是在生產(chǎn)規(guī)模下進(jìn)行的，例如GSK案例中的PFRs（管式反應(yīng)器），而在Eli Lilly案例中提到的PFRs則比生產(chǎn)規(guī)模小1000倍。這符合ICH Q13的建議，即“研發(fā)工作可以在較小的設(shè)備上進(jìn)行”，同時也表明“有機(jī)會在商業(yè)生產(chǎn)計(jì)劃的相同規(guī)模上產(chǎn)生研發(fā)知識”。

結(jié)論

? 隨著連續(xù)制造（CM）在藥物活性成分（DS）生產(chǎn)領(lǐng)域的應(yīng)用逐漸普及，我們不斷獲得關(guān)于如何最好地利用這種生產(chǎn)模式來靈活且可靠地交付藥物活性成分的寶貴見解。此外，我們預(yù)計(jì)集成的CM流程將繼續(xù)發(fā)展，并在目標(biāo)合成步驟中展現(xiàn)出相對于批量生產(chǎn)模式的商業(yè)優(yōu)勢。

? 本文分享了輝瑞、禮來、葛蘭素史克和安進(jìn)公司為小分子藥物活性成分生產(chǎn)所開發(fā)的四個集成CM流程案例，并利用這些案例來突出它們的共同特征。其目的是鼓勵整個行業(yè)開展開放對話，并在這個快速發(fā)展的領(lǐng)域進(jìn)行集體學(xué)習(xí)。

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