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新型雙抗ADC為食管鱗癌提供廣譜解法

撰文 | 糖糖

食管鱗狀細胞癌（ESCC）是食管癌的常見亞型，目前免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1）聯合鉑類化療已成為晚期ESCC的一線標準治療方案，但僅10%-20%的患者可獲得長期生存，絕大多數終將耐藥，且標準二線治療療效有限，患者預后不佳。此前，有研究發現EGFR和HER3靶點在ESCC中存在共表達，與腫瘤的發生發展和耐藥密切相關，同時靶向EGFR和HER3有望克服單靶點耐藥，提供更廣譜抗腫瘤活性。

近期，北京大學腫瘤醫院沈琳教授團隊在

Nature Medicine

圖1：研究截圖

BL-B01D1研究數據新鮮出爐，耐藥ESCC患者DCR率近80%

BL-B01D1研究是一項開放標簽、多中心、Ib期臨床試驗（NCT05262491），評估了BL-B01D1在既往治療進展的轉移性ESCC患者中的安全性和有效性，并確定了II期推薦劑量（RP2D）。2022年12月至2023年12月，共篩選102例患者——年齡為18歲-75歲、既往接受過至少一線治療（包括ICIs和化療）、ECOG體力狀態評分為0-1分、器官功能達標。最終82例患者入組，分為兩組：

• 2.0mg/kg組：n=22，每3周為1周期，第1天和第8天給藥；

• 2.5mg/kg組：n=60，給藥方案同2.0mg/kg組。

表1：患者基線特征

研究主要終點為確定RP2D，次要終點包括治療相關不良事件（TRAEs）、客觀緩解率（ORR）、確認的客觀緩解率（cORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）、藥代動力學（PK）參數。

▌療效結局

總人群cORR為29.3%，73例療效可評估患者中，cORR為32.9%，DCR為71.2%，中位DoR為6.7個月。不同劑量組的療效結局存在差異，2.5mg/kg組的療效優于2.0mg/kg組，且高于傳統二線治療（ORR<10%）。

▌安全性分析

所有患者均出現至少1次不良事件（AE），最常見TRAEs如下：

• 血液學毒性：貧血（85.4%）、白細胞減少（53.7%）、血小板減少（53.7%）、中性粒細胞減少（42.7%）；

• 非血液學毒性：惡心（42.7%）、乏力（40.2%）、蛋白尿（25.6%）等，且多為1-2級。

2.5mg/kg組≥3級TRAEs發生率為63.3%，主要包括貧血（28.3%）、白細胞減少（18.3%）、血小板減少（18.3%）；而2.0mg/kg組發生率為45.5%，主要為貧血（27.3%）、淋巴細胞計數下降（13.6%）。

表2：AE

▌亞組和生物標志物分析

將患者按年齡、性別、ECOG評分、轉移器官數量等分層后發現，2.5mg/kg組中各亞組患者ORR和PFS無顯著差異，提示藥物療效不受患者基線特征影響。此外，2.5mg/kg組中50例患者有腫瘤組織樣本，幾乎所有樣本均表達EGFR和HER3，但表達水平與cORR無顯著相關性（EGFR 1+或HER3 1+患者，ORR仍達57.1%和50.0%）。

▌其他

2.0mg/kg-2.5mg/kg劑量下，BL-B01D1的血藥濃度峰值（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC）隨劑量增加而升高，半衰期為19.9h-21.9h，清除率和分布容積穩定，證實了每3周給藥方案的合理性。基于安全性和有效性的綜合評估，2.5mg/kg（每3周為1周期，第1天和第8天給藥）被確定為RP2D。該劑量下，療效優于低劑量組，且毒性可控（≥3級TRAEs雖達63.3%，但通過劑量調整和對癥治療可管理）。

小結

通過該研究可知，BL-B01D1作為首個靶向EGFR-HER3的雙特異性ADC，在轉移性ESCC患者中展現出顯著的抗腫瘤活性和可控的安全性，2.5mg/kg組cORR達39.6%，DCR達79.2%，中位OS為11.5個月，顯著優于現有二線治療，為免疫耐藥患者提供了新選擇。此外，無論患者EGFR/HER3表達水平如何，均可從該治療中獲益，無需依賴生物標志物篩選，擴大了潛在受益人群。正在進行的III期隨機對照試驗（NCT06304974）將進一步驗證BL-B01D1的療效，并探索更精準的生物標志物（如EGFR/HER3突變、下游信號通路狀態），以優化患者選擇。

參考文獻：

[1]：Liu, C., Liu, D., Ji, Y. et al. A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03792-7

審核專家：于江泳教授

本文來源：醫學界腫瘤前沿

責任編輯：Sheep

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