參考文獻(xiàn)：Federico Pea. Teicoplanin and therapeutic drug monitoring: An update for optimal use in different patient populations[J]. Journal of Infection and Chemotherapy,2020,26(9).

替考拉寧是一種糖肽親水性抗生素，其藥代動(dòng)力學(xué)行為在不同患者人群中可能存在差異。替考拉寧與血漿白蛋白高度結(jié)合，分布容積較低，接近人體細(xì)胞外液，消除半衰期非常長(zhǎng)（> 40~70 h）。與這些藥代動(dòng)力學(xué)特征一致，當(dāng)替考拉寧以固定劑量方案給與低白蛋白血癥和/或細(xì)胞外液擴(kuò)張和/或腎功能不穩(wěn)定的患者時(shí)，預(yù)期濃度會(huì)出現(xiàn)廣泛的變化和波動(dòng)。這些事件出現(xiàn)的概率，在不同患者人群中可能也有很大差異，危重患者和/或腫瘤血液病患者中非常高，骨關(guān)節(jié)感染患者中則顯得一般。

替考拉寧具有時(shí)間依賴性抗菌活性，主要藥效學(xué)決定因素是血漿濃度維持在MIC以上的持續(xù)時(shí)間，最近，有報(bào)告認(rèn)為AUC24/MIC比值與糖肽類抗生素的細(xì)菌學(xué)應(yīng)答和臨床有效性相關(guān)。有文獻(xiàn)建議第3天AUC24/ MIC≥900作為MRSA感染患者中替考拉寧最佳療效的目標(biāo)。如今，普遍認(rèn)為替考拉寧的有效谷血漿水平（Cmin）對(duì)于治療菌血癥和/或輕度感染應(yīng)該為至少10 ~15 mg/L，并且對(duì)于治療深層感染（如肺炎、心內(nèi)膜炎和/或骨骼、關(guān)節(jié)感染）或嚴(yán)重感染應(yīng)該為15~30 mg/L。其他文獻(xiàn)作者推薦替考拉寧Cmin≥20 mg/ L用于治療深部感染或重度感染。Wilson等人報(bào)道，如果Cmin<20 mg/L，有6/10名葡萄球菌感染性心內(nèi)膜炎患者的治療失敗，而Cmin> 20 mg/L時(shí)，1/11名患者的治療失敗。Byrne等人報(bào)稱，成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤成功病例第3~7天的平均Cmin為19.6mg/L，提示Cmin目標(biāo)值為20 mg/L，可獲得臨床可接受的成功率。

01

負(fù)載期間替考拉寧的TDM：

為了從治療開(kāi)始時(shí)快速達(dá)到治療有效濃度，必須以適當(dāng)?shù)呢?fù)荷劑量開(kāi)始替考拉寧治療。在過(guò)去20年左右的時(shí)間里，已經(jīng)發(fā)表了大量文獻(xiàn)，以確定在不同的患者人群中可能的最合適負(fù)荷方案。表1總結(jié)了不同患者人群中不同替考拉寧負(fù)荷治療方案的研究特征以及負(fù)荷治療期結(jié)束時(shí)達(dá)到的Cmin結(jié)果。所有研究均認(rèn)為，為了在2 h內(nèi)迅速達(dá)到10 ~15 mg/L或15~30 mg/L的Cmin，需要在36~48 h內(nèi)給予高負(fù)荷劑量。2003年，研究小組在202例重癥患者中開(kāi)展的一項(xiàng)早期回顧性研究中首次強(qiáng)調(diào)，醫(yī)生對(duì)替考拉寧開(kāi)展負(fù)荷治療的態(tài)度不夠積極，僅占病例的38.6%。不幸的是，在最近的一項(xiàng)研究中報(bào)告顯示，醫(yī)生的非負(fù)載替考拉寧治療習(xí)慣很難被消除。研究中給藥方案的大小范圍為200 mg q12 h，3次給藥至12 mg/kg q12 h，4~5次給藥，并在不同患者人群中進(jìn)行了測(cè)試。

大多數(shù)研究涉及危重患者。早期研究表明，在該人群中，6 mg/kg q12 h，3次給藥可在第3天達(dá)到Cmin> 10 mg/L，而6 mg/kg q12 h，4次給藥，間隔12 h的強(qiáng)化負(fù)荷期可預(yù)期在第2天達(dá)到目標(biāo)。最近的回顧性研究表明，在大多數(shù)患者中，12 mg/ kg q12 h負(fù)荷3次，可在第3天達(dá)到重度感染的目標(biāo)Cmin（>15 mg/L），但也有一些特殊患者的給藥調(diào)整。

幾類特殊患者的負(fù)荷給藥方案：

1、不同程度腎功能（正常、中度損害、重度損害和接受連續(xù)[CRRT]或間歇[IRRT]腎臟替代治療）的4個(gè)危重患者亞群中進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，采用12 mg/kg q12 h 4次給藥的強(qiáng)化負(fù)荷方案。這種方法確保了這些亞群中超過(guò)60%的病例在第3天達(dá)到Cmin> 15 mg/L，而不管腎損害的程度如何（分別為62.0%、80.0%、78.9%和76.5%），并強(qiáng)調(diào)了即使在腎功能不全患者中負(fù)荷劑量給藥的重要性。也有文獻(xiàn)認(rèn)為，以12小時(shí)間隔給予5次負(fù)荷劑量10~12 mg/kg在腎功能正常的患者中快速達(dá)到治療有效濃度，而不會(huì)增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

2、腫瘤血液病患者中的負(fù)荷問(wèn)題，一組通過(guò)群體藥代動(dòng)力學(xué)方法和蒙特卡羅給藥模擬，表明最佳負(fù)荷方案應(yīng)為12 mg/ kg q12 h，5次給藥。

3、體外膜氧合（ECMO）的危重患者中，研究顯示，12 mg/kg q12 h連續(xù)3次給藥，隨后在48 h時(shí)12 mg/ kg的負(fù)荷方案使幾乎所有病例在第3天達(dá)到了嚴(yán)重感染的目標(biāo)Cmin范圍，Cmin中值為22.01（14.85~44.84）mg/L。

4、僅接受CRRT的危重患者，在19例患者中進(jìn)行的后續(xù)研究表明12 mg/kg q12 h持續(xù)4次給藥強(qiáng)化負(fù)荷期，可能是接受CRRT患者的合適方向，該方法顯示78.9%的病例在第3天達(dá)到Cmin> 15 mg/L。

總體而言，現(xiàn)有文獻(xiàn)支持實(shí)時(shí)TDM在優(yōu)化負(fù)荷期替考拉寧劑量適應(yīng)方面的積極作用。從治療開(kāi)始，必須盡早達(dá)到替考拉寧的治療有效Cmin。針對(duì)嚴(yán)重感染的目標(biāo)Cmin可通過(guò)施用高負(fù)荷劑量方案（即10-12 mg/kg q12 h，前48 h）。負(fù)荷應(yīng)適用于所有患者，無(wú)論腎功能的程度如何。第一次TDM評(píng)估的時(shí)間可以在加載周期結(jié)束時(shí)（即在48小時(shí)），目的是驗(yàn)證是否已經(jīng)達(dá)到期望的Cmin（表2）。

02

維持治療期間替考拉寧的TDM：

一旦在治療的前72小時(shí)內(nèi)，足夠的負(fù)荷達(dá)到替考拉寧的治療有效濃度后，隨著時(shí)間的推移，重心將轉(zhuǎn)移至維持所需目標(biāo)Cmin的工作上。為此，從第3~4天開(kāi)始，必須根據(jù)可能影響藥物清除率的兩個(gè)主要因素，即患者的血清白蛋白水平和腎功能程度，調(diào)整替考拉寧的維持劑量。最近一項(xiàng)研究在多變量分析中證實(shí)，重度低白蛋白血癥（<2.2 g/dL）可能是替考拉寧Cmin降低的顯著風(fēng)險(xiǎn)因素；而在某些情況下，腎功能甚至可能大大增加，這可能導(dǎo)致替考拉寧Cmin低于治療水平。

03

替考拉寧門診胃腸外抗菌治療（OPAT）：骨關(guān)節(jié)感染患者提前出院和TDM管理

總體而言，OPAT患者經(jīng)常接受骨關(guān)節(jié)感染治療，通常為正常白蛋白血癥，臨床上更穩(wěn)定，并且未發(fā)生導(dǎo)致替考拉寧Cmin大幅波動(dòng)的病理生理學(xué)狀況。因此，在該患者群體中，維持劑量可以每日一次施用（根據(jù)腎功能）或甚至以每周三次施用（在周一、周三和周五）。這種方案可能允許OPAT患者提前出院，并且可以每周（周一）進(jìn)行一次TDM。