替莫唑胺（TMZ）是膠質母細胞瘤（GBM）患者的標準治療方法。然而，由于GBM細胞的化療耐藥，TMZ具有中等的治療效果，但機制尚不明確。

2023年9月22日，南京醫科大學錢旭、尤永平及浙江大學呂志民共同通訊在Nature Communications發表題為“Hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1 metabolizes temozolomide to activate AMPK for driving chemoresistance of glioblastomas”的研究論文，該研究證明了TMZ衍生的5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AICA）在GBM細胞中轉化為AICA核糖基-5-磷酸（AICAR）。這種轉化由次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶1（HPRT1）催化，該酶在人GBM中高表達。替莫唑胺衍生的AICAR作為腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的真正激活劑，激活AMPK磷酸化核糖核苷酸還原酶(RNR)的催化亞基RRM1的蘇氨酸52 (T52)，導致RNR活化和dntp生成增加，以促進替莫唑胺誘導的DNA損傷修復。

RRM1 T52A表達，HPRT1介導的AICAR產生的遺傳中斷，或6-巰基嘌呤(6-MP，一種臨床批準的HPRT1抑制劑)的使用，可阻斷TMZ誘導的AMPK激活，并使小鼠腦腫瘤細胞對TMZ治療敏感。此外，在接受TMZ治療的GBM患者中，HPRT1表達水平與不良預后呈正相關。總之，該研究揭示了TMZ在GBM治療中導致化療耐藥的關鍵雙功能作用。研究結果強調了聯合應用臨床可用的6-MP在克服TMZ化療耐藥和改善GBM治療方面的潛力。

膠質母細胞瘤（GBM）是一種IV級膠質瘤，是成人中最常見的原發性惡性腦腫瘤類型，也是中樞神經系統最致命的癌癥。替莫唑胺（TMZ）是唯一被證實可小幅改善GBM患者總生存期的化療藥物。標準療程后的中位生存期仍僅為 12-15 個月。TMZ是一種小型親脂性前藥，經過自發水解成為活性代謝物單甲基三氮烯5-（3-甲基三氮-1-基）-咪唑-4-甲酰胺（MTIC）。MTIC進一步與水反應，釋放出5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AICA）和甲基重氮陽離子；后者將甲基遞送到DNA的嘌呤堿基。甲基化嘌呤，尤其是O6-甲基鳥嘌呤，導致單鏈和雙鏈DNA斷裂和細胞周期停滯，最終導致腫瘤細胞死亡。TMZ固有和獲得性耐藥是GBM治療的主要臨床挑戰。TMZ化學耐藥性主要歸因于O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT）介導的TMZ誘導的DNA甲基加合物的去除以及DNA損傷修復系統的激活。DNA損傷修復需要足夠的脫氧核糖核苷三磷酸（dNTP），而dNTP生物合成從頭途徑的關鍵酶核糖核苷酸還原酶(RNR)介導核糖核苷二磷酸(NDPs)還原，從而產生脫氧核糖核苷二磷酸(dNDPs) 。大量研究集中于TMZ衍生的甲基重氮陽離子的調控。然而，TMZ來源的AICA是否在TMZ化療耐藥中發揮作用尚不清楚。該研究證明了TMZ衍生的AICA通過HPRT1轉化為AICAR。AICAR介導的AMPK活化磷酸化并激活RNR以產生用于TMZ誘導的DNA損傷修復的dNTP。HPRT1 耗竭或 6-MP 治療使腦腫瘤對 TMZ 治療敏感。

由AICA衍生而來的AICAR是TMZ真正的代謝產物（圖源自Nature Communications）因此，該研究揭示了6-MP對GBM治療的“一石二鳥”效應。重要的是，研究發現TMZ的代謝產物AICA是HPRT1的有效底物，并在TMZ處理下轉化為AMPK激活劑AICAR以促進腫瘤細胞存活。GBM標本中HPRT1的高表達及其與TMZ治療的GBM患者預后的相關性，凸顯了HPRT1介導的TMZ代謝和RNR激活在TMZ化療耐藥中的病理作用。6-MP和TMZ聯合治療在抑制腦腫瘤生長方面的協同作用強調了聯合使用目前臨床可用的藥物6-MP克服TMZ耐藥和改善GBM治療的潛力。參考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-023-41663-2