新輔助免疫檢查點阻斷(ICB)在可手術的食管鱗狀細胞癌(ESCC)中顯示出希望，但缺乏可用的療效生物標志物。

2023年10月12日，上海交通大學李志剛、中國醫學科學院劉芝華、中國科學院上海營養與健康研究所龍凌云、溫州醫科大學蘇建忠共同通訊在Cancer Cell（IF=50）在線發表題為“Progenitor-like exhausted SPRY1+CD8+T cells potentiate responsiveness to neoadjuvant PD-1 blockade in esophageal squamous cell carcinoma”的研究論文，該研究對接受新輔助ICB的ESCC患者的腫瘤進行單細胞RNA測序，揭示了表達SPRY1的耗盡CD8+T細胞亞群(CD8+Tex-SPRY1)，其顯示祖耗盡T細胞(Tpex)表型，并與對ICB的完全反應相關。

該研究通過獨立的ICB-/非ICB隊列驗證了CD8+Tex-SPRY1細胞作為ICB特異性預測因子改善的反應和生存，并證明了SPRY1在CD8+T細胞中的表達增強了Tpex表型并增強了ICB療效。此外，CD8+Tex-SPRY1細胞參與巨噬細胞的促炎表型和B細胞的功能狀態，從而通過增強CD8+T細胞效應功能促進抗腫瘤免疫。總的來說，該發現揭示了祖細胞樣CD8+Tex-SPRY1細胞在ESCC對ICB有效應答中的作用，并為未來的個體化免疫治療提供了機制生物標志物。

食管癌是全球第七大癌癥相關死亡原因，食管鱗狀細胞癌(ESCC)約占所有病例的90%。大約60%的食管癌表現為局部晚期，在診斷時可以接受潛在的治愈治療。對于可手術的局部晚期 ESCC，新輔助放化療后手術是當前的標準治療。然而，這種方法的臨床效益仍然不理想，大約30-40%的患者達到完全消退/緩解(CR)，并且高度遠處復發。因此，需要更有效的ESCC治療來改善臨床結果，免疫治療是最有希望的途徑之一。基于免疫檢查點阻斷(ICB)作為晚期轉移性食管癌一線治療的成功，最近的I/II期試驗研究了在食管切除術前結合ICB，即新輔助ICB治療(NICB)，顯示出對局部晚期ESCC有希望的益處。之前的II期研究表明，NICB具有顯著的抗腫瘤療效和可耐受的安全性；然而，CR率僅為39.2%，而其他病例對NICB反應不佳或部分反應。這些發現在評估NICB在中國療效的全國現實世界研究中得到了進一步證實，強調了提高NICB在ESCC療效的必要性。此外，均未發現ESCC中PD-L1表達與NICB應答之間存在顯著相關性。因此，為了更好地指導免疫治療的應用，闡明治療反應的潛在機制和識別預測NICB有效反應的生物標志物至關重要。

機理模式圖（圖源自Cancer Cell）腫瘤微環境(tumor microenvironment, TME)中的免疫細胞在腫瘤生物學和抗腫瘤藥物的敏感性中起著重要作用。其中，CD8+T細胞通過分化為細胞毒性T細胞對抗癌細胞，在抗腫瘤免疫中起關鍵作用。然而，T細胞耗竭是癌癥的一個標志，CD8+T細胞經常失去其效應功能并分化為耗竭狀態，從而限制了其抗腫瘤反應。為了解決這個問題，阻斷PD-1/PD-L1信號通路等共抑制途徑，旨在恢復T細胞功能。然而，最近的研究發現了耗竭的CD8+T細胞譜系的異質亞群，包括ICB允許亞群和難治亞群，導致不同的治療反應。此外，抗腫瘤T細胞反應也受TME內細胞間相互作用的調節，盡管其潛在機制在ESCC中尚不完全清楚。目前，有越來越多的研究調查NICB在食管癌中的作用，然而，潛在的反應機制和生物標志物仍未得到充分研究。單細胞RNA測序(scRNA-seq)代表了一種強大的方法來解剖細胞異質性，并已確定了在其他癌癥中調節抗腫瘤免疫的廣泛免疫簇。然而，這些發現對ESCC的適用性仍不清楚。該研究對接受NICB治療的局部晚期ESCC患者的腫瘤進行了scRNA測序，以表征與反應性相關的免疫環境。該研究揭示了對NICB敏感性的基礎，并鑒定了一個表達SPRY1的耗盡CD8+T細胞亞群，該亞群具有祖表型，表現出對NICB的反應性增強，揭示了一個有希望的生物標志物，可以指導患者選擇ESCC免疫治療。該研究結果為ESCC中NICB反應的預測性生物標志物提供了見解，并將為最佳免疫治療方案的開發提供了信息。原文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00327-6