編譯丨王聰

編輯丨王多魚

題圖丨Pixabay

近年來，司美格魯肽風靡全球，其在治療2型糖尿病和減肥方面效果突出，隨著司美格魯肽的廣泛使用，人們也開始關注其潛在副作用。

值得注意的是，有使用司美格魯肽的女性在社交媒體上描述了意外懷孕的情況，她們中有些人在使用避孕藥，有些人之前甚至被診斷為不孕，然而，她們在使用司美格魯肽后卻懷孕了。

科學家們認為，上述情況是可信的，司美格魯肽等GLP-1受體激動劑類藥物確實可能促進生育力。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是身體產生的天然激素，其能夠讓人產生飽腹感，司美格魯肽是一種GLP-1受體激動劑，能夠長效抑制食欲，從而減少熱量攝入，實現高效減肥。

2021年6月，FDA批準了司美格魯肽作為減肥藥上市（商品名為Wegovy），其需求開始飆升。2024年11月，FDA批準了GLP-1/GIP受體雙重激動劑替爾泊肽作為減肥藥上市（商品名為Zepbound），其具有更好的減肥效果。

司美格魯肽的開發公司諾和諾德表示，公司尚未在 孕婦或備孕的人身上進行司美格魯肽試驗，由于在孕婦中使用司美格魯肽的臨床試驗數據有限，建議在懷孕前兩個月停止使用司美格魯肽，以避免其可能對胎兒產生影響。

目前，科學家們正在探索GLP-1與意外懷孕的關聯。超重或肥胖的人通常會因激素失衡或炎癥而導致月經周期中斷。女性生殖系統對代謝健康、能量平衡和營養非常敏感。而GLP-1受體激動劑藥物引起的體重減輕，可能使一些女性恢復規律排卵。此外，GLP-1受體還在生殖系統中發揮作用，這似乎與體重減輕無關。

事實上，曾有使用GLP-1受體激動劑藥物的人報告在使用口服避孕藥的情況下懷孕。替爾泊肽的開發公司禮來建議，使用口服避孕藥的人在開始使用替爾泊肽后的四周內使用備用避孕方法，或者增加口服避孕藥的劑量。因為他們發現， 替爾泊肽改變了口服避孕藥的吸收方式，可能會降低其避孕效果。

GLP-1受體激動劑藥物會減緩食物和藥物從胃排空到腸道的速度，而腸道正是口服避孕藥被血液吸收的地方。禮來公司關于替爾泊肽的研究數據表明，單次給藥后，替爾泊肽可使血液中口服避孕藥的最大濃度降低高達66%。而口服避孕藥的避孕效果依賴于其濃度，如果濃度不足，顯然無法發揮避孕效果。司美格魯肽對避孕藥濃度的影響似乎沒有替爾泊肽這么明顯，但這兩種GLP-1受體激動劑藥物作用機制相似，因此，司美格魯肽仍可能影響口服避孕藥的效果。

除了消化系統外 ，GLP-1已知還對其他生理系統有影響。之前有研究顯示，給雌性大鼠注射GLP-1會促進黃體刺激素（LH）的產生，黃體刺激素的增加在大鼠和人體中都會觸發排卵，與未注射GLP-1的大鼠相比，注射GLP-1的大鼠可存活的后代數量增加。

因此， GLP-1受體激動劑可能通過促進黃體刺激素 （LH） 來增加排卵，從而促進生育。

值得一提的是， 2024年5月20日，北京大學第三醫院龐艷莉、喬杰、姜長濤、李蓉團隊（云楚宇、閆森為第一作者） 在 Nature 子刊Nature Metabolism上發表了題為：The microbial metabolite agmatine acts as an FXR agonist to promote polycystic ovary syndrome in female mice 的研究論文 【1】 。

該研究發現，一種腸道細菌通過 抑制GLP-1的產生，導致小鼠卵巢功能障礙，而使用GLP-1受體激動劑治療后，這些小鼠再次開始排卵。

該研究顯示，腸道微生物普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus） 代謝物胍基丁胺（agmatine） 作為FXR激動劑促進雌性小鼠多囊卵巢綜合征（PCOS） ，并進一步揭示了其作用機制—— 普通擬桿菌通過精氨酸脫羧酶（ADC）產生代謝物胍基丁胺（agmatine），胍丁胺激活FXR通路，進而抑制L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），導致胰島素抵抗和卵巢功能障礙。

更重要的是，GLP-1受體激動劑利拉魯肽和精氨酸脫羧酶（ADC）抑制劑二氟甲基精氨酸可改善PCOS樣小鼠模型中的卵巢功能障礙。

隨著司美格魯肽等GLP-1受體激動劑藥物的火爆，越來越多的處于生育年齡的年輕人使用這些藥物來減肥，《美國醫學會雜志》（JAMA）發布的一項調查顯示，使用GLP-1受體激動劑藥物的18-25歲年輕人中，75%以上是女性。因此， GLP-1受體激動劑藥物對生育力的影響是一個值得研究的問題。

參考資料：

1. https://www.nature.com/articles/s42255-024-01041-8

2. https://www.nature.com/articles/d41586-024-02045-w

Tools

都在這里：

SCI母語潤色

專注生物醫學領域

唯 問 生 物

專注腫瘤基礎研究

19901610324同微信