新分子種類的神話很美，但總是折戟于成藥性、商業化。

現在，小核酸藥物拐點已至，有Alnylam在前方解決成藥性問題，有諾華在前方驗證商業化邏輯。Alnylam今年Q1跨越盈虧平衡線，Q2盈利1.38億美元，諾華2024年上半年TOP20銷售額藥物中，siRNA長效降脂針Leqvio成為增長之最，銷售額同比增速137%。兩家公司氣勢如虹，今年以來股價分別上漲35%、15%左右。

小核酸藥物在患者基數最大、終身復購的慢病領域具備碾壓性的優勢，勢必成為媲美ADC的下一個高景氣前沿領域。

國內創新藥企再次展現跟隨式聰明，不走西方的老路、彎路，基本跳過罕見病研發直接進入高血脂、高血壓、慢性乙肝、NASH、肥胖、阿爾茨海默癥、帕金森病的大病種研究。

2023年本土藥企小核酸融資情況梳理

01

神仙公司

Alnylam、諾華是中國創新藥企學習（模仿）的真榜樣。

Alnylam在打通小核酸的任督二脈（遞送技術平臺）之后，產品開發成功率極高，累計已有5款產品獲批上市。2024Q2產品收入4.1億美元，同比增長34%，合作收入2.27億美元，上調全年業績預期，產品收入預計15.75-16.50億美元，合作收入5.75-6.50億美元。

Alnylam市值超越Moderna，標志著小核酸成為最耀眼的new modality。

偉大的征程起始于2002年，Alnylam成立之初就將超過80%的研發開支用于siRNA遞送技術突破。GalNac偶聯遞送克服siRNA易脫靶問題，成為向肝臟遞送寡核苷酸的主要技術。探索肝外遞送技術，預計2025年底之前完成2項中樞神經系統（CNS）靶向以及2項其他組織靶向療法的IND申請。

在遞送技術、化學修飾技術、靶點選擇上實現突破后，Alnylam基本掃除小核酸藥物的成藥障礙，并突進常見慢病領域。

高血脂：Alnylam是諾華siRNA長效降脂針Leqvio的原研企業，仍擁有其全球凈銷售額10%分成。

高血壓：siRNA療法Zilebesiran將帶來人類降壓技術的革命，治療高血壓的II期KARDIA-2研究今年3月達到主要終點，皮下注射給藥，一針可持續半年的降壓作用，且安全性良好，而現有的降壓藥普遍需要至少每天服用一次。

乙肝：靶向HBV的siRNA藥物VIR-2218有望實現乙肝功能性治愈，單藥治療可顯著降低血漿HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平。

NASH：HSD17B13基因功能的喪失突變能降低非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其它慢性肝病的風險，成為RNAi治療的理想靶點。以HSD17B13為靶點的siRNA藥物ALN-HSD在臨床前實驗中，能夠通過一次注射，將HSD17B13蛋白水平敲低90%。

阿爾茨海默癥：ALN-APP是一款靶向APP（淀粉樣前體蛋白）的鞘內給藥RNAi療法，用于治療阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病，也是首個針對中樞神經系統領域的RNAi療法。I期研究期中數據表明，單劑量75mg給藥可快速降低患者腦脊液（CSF）中可溶性APPα（sAPPα）和sAPPβ水平，最大幅度分別達84%和90%，且藥效學活性持久，10個月后sAPPα和sAPPβ降低水平平均為33%和39%。

IgA腎病：Cemdisiran是一款皮下注射的在研RNAi療法，靶向補體成分C5，用于治療補體介導的疾病，II期臨床研究發現有效性與安全性均較好，可以有效改善IgA腎病患者的病情。

痛風：ALN-XDH是一種針對黃嘌呤脫氫酶 (XDH) 的皮下注射siRNA藥物，預計減少 XDH會導致有效的尿酸降低，這對于預防痛風相關的發作和控制疾病至關重要。

減肥：研究人員對英國生物樣本庫中超過36萬人的外顯子組序列分析發現，INHBE基因上的罕見突變與較低腰臀比（WHRadjBMI）相關，平均587人中只有一人攜帶這種突變，成為好身材的幸運兒。Alnylam開發靶向INHBE的siRNA療法，消除腹部脂肪，有望一年一針輕松減肥。

給予足夠的時間，Alnylam將把小核酸藥物打造成未來的慢病之王。

諾華及其前身可追溯到250多年前，近年向差異化純創新轉型，經歷一系列斷舍離，2015年剝離疫苗業務，2018年剝離消費保健業務，2019年分拆眼科業務，2023年剝離仿制藥公司Sandoz，小核酸、基因與細胞療法、核藥將成為未來營收增長三駕馬車。

諾華2024H1凈利潤59億美元，同比增長43%，其長效PCSK9 siRNA降脂藥Leqvio銷售額3.33億美元，接近2023年全年銷售額。

Leqvio是全球首個也是唯一已上市的降血脂的siRNA藥物，掀開小核酸藥物用于常見慢病治療的大幕，并發起對安進的全球首個PCSK9抑制劑Repatha的追趕。

Repatha上升勢頭兇猛，2024Q2銷售額5.32 億美元，同比增長 25%。Leqvio追趕的底氣在于小核酸藥物的長效優勢，可實現半年一次的給藥間隔，對慢病患者極具吸引力，而Repatha的給藥頻率為每兩周或每月。

依從性優勢如此巨大，似乎可以擺脫中國支付能力的地心引力。Leqvio于2023年8月在中國獲批上市，定價為9988元/針，相比其美國定價——3250美元減少一半以上，不過目前為完全自費，首年使用需打3針，后續每年為2針，年治療費仍然高昂（PCSK9生物制劑：安進Repatha和賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗已納入醫保，價格每針300元左右，每月兩針，全年大約花費7200元；信達生物的托萊西單抗價格為1388元/針，可選擇2周、4周、6周三種治療間隔的用藥方案），但中國市場對Leqvio的需求并不弱。據諾華2024年Q1財報顯示，Leqvio在歐美日和中國市場的銷量不斷增加，尤其在中國市場，即使在自費情況下，每天新增患者超過200人。

這給予國產創新藥啟示：藥夠好，不愁賣。

全球siRNA藥物在研管線（研發進展處于臨床II期階段以上）

02

群雄并起

美國先進的生物科技產業具有正外部性，其技術溢出效應使中國Biotech受益。有神仙公司Alnylam在前方打樣，國內小核酸學得很勤奮。

中國小核酸產業的轉折點，以一次復出事件為標志。瑞博生物2021年科創板IPO遇挫，一度進入沉寂期，再度重磅亮相是2024年1月3日，與勃林格殷格翰合作開發NASH/MASH小核酸療法，交易總額超20億美元。僅隔4天，舶望制藥與諾華達成siRNA藥物BD，將獲得1.85億美元首付款、總金額不超過41.65億美元的潛在里程碑付款及分級特權使用費。

這兩起大額BD事件，標志著本土小核酸Biotech正式出道，繼ADC、雙抗之后，國內又一細分新藥研發領域得到海外認可。

瑞博生物的遞送技術平臺RIBO-GalSTARTM使用的GalNAc結構是三價的，且專利主要保護以氮原子作為分叉點的三分叉結構。舶望制藥GalNAc結構與瑞博生物的相似，為三分叉的結構且以氮原子作為分叉點，但改變了酰胺鍵的方向，linker結構也不同，而且在linker中增加六元環片段能夠提高藥物體內穩定性和活性。

雖然小核酸藥物在理論上可靶向傳統藥物分子無法成藥的靶點，具有研發周期短、臨床開發成功率高的優勢，但目前實際研發風險高、進度慢，除非有對外大額BD的機會，小核酸Biotech生存非常艱難。傳統成熟藥企或綜合型Biotech分出小部分精力來試錯，從小核酸Biotech引進管線，獲得一定邊際彈性，可能更穩妥。

所以，國內藥企之間小核酸項目交易還比較活躍。信達生物、康諾亞、君實生物、華東醫藥、浙江醫藥都通過外部合作的方式開發siRNA新藥，齊魯制藥以超7億元人民幣交易總額從瑞博生物引進PCSK9 siRNA藥物RBD7022。

小核酸藥物當前最大優勢在于長效，在慢病領域不管以前有沒有藥用，只要實現半年或全年一針，在依從性上就是絕對優勢。國內藥企迫于商業化壓力，以務實的態度集中火力進攻慢病領域。

Alnylam的siRNA藥物Zilebesiran已作出示范，一次皮下給藥后顯示產出24小時內持續、持久的血壓降低，可持續6個月。全球高血壓患者約13億，中國約2.57億，美國約1.2億，僅20%高血壓患者的血壓處于控制狀態。低控制率與用藥依從性、用藥復雜性有一定關系。國內藥企布局的抗高血壓AGT RNAi藥物，包括瑞博生物RBD-9079、信達生物SGB-3908、昂拓生物siRNA-AGT、圣諾醫藥STP-136G。

靶向PCSK9 siRNA降脂藥領域，圣因生物、靖因藥業、石藥集團、悅康藥業、大睿生物、瑞博生物在研，基本處于臨床I期階段。靶向ANGPTL3 siRNA降脂藥領域，君實生物JS401處于臨床I期，進度國內第一，全球前三。

乙肝功能性治愈小核酸藥物領域，恒瑞醫藥、凱因科技、齊魯制藥、瑞博生物、浩博醫藥、星曜坤澤在研，其中恒瑞醫藥在上市公司中領跑，HRS-5635 注射液今年準備進入II期臨床。

小核酸藥物生產以固相合成為主，對分離純化有復雜的工藝要求，涉及的供應鏈鏈企業包括藥明康德、凱萊英、金斯瑞生物科技、奧銳特、諾泰生物、藍曉科技。

藍曉科技在小核酸藥物領域進行多年布局，提供兩類產品，分別為小核酸合成載體及核酸藥物分離純化填料。寡核苷酸單體是小核酸藥物重要上游原材料，PMO單體是主流寡核酸單體之一，諾泰生物已掌握4個PMO單體合成工藝技術，據其發行可轉債審核詢回復報告，預計達產年產能100kg，新增銷售收入有望達1.2億元。奧銳特已形成寡核苷酸原料藥從毫克級到百克級的研發、生產到全球注冊能力，為全球客戶提供一站式CRO/CDMO服務，目前布局產品有諾西那生、因利司然和Vutrisiran。

關于小核酸的一切都與慢有關，位于景氣長周期的起點上，慢慢催化，終將成為慢病王者。