免疫檢查點抑制劑為腫瘤治療帶來范式變革，使得多種惡性腫瘤患者獲益。然而，接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中僅有10%-35%可以獲得顯著持久的治療效果，亟需創(chuàng)新治療策略。

近期，英矽智能在《自然-通訊》（Nature Communications, IF= 14.7）發(fā)表研究成果，在人工智能驅(qū)動的靶點發(fā)現(xiàn)PandaOmics和生成化學(xué)平臺Chemistry42幫助下，設(shè)計了一種新型ENPP1小分子抑制劑，并在臨床前模型中驗證其可更有效、更安全的調(diào)節(jié)cGAS-STING通路，從而提供了一種具有前景的免疫療法創(chuàng)新策略。

值得一提的是，自2025年以來，這已是英矽智能第三篇以AI驅(qū)動藥物研發(fā)實踐為主題、發(fā)表在Nature子刊的研究成果，也是基于英矽智能AI驅(qū)動新藥發(fā)現(xiàn)管線發(fā)表的第四篇Nature子刊論文。

圖 1.新型ENPP1抑制劑ISM5939的研發(fā)時間線

重新審視cGAS-STING通路

自2013年被明確以來，cGAS-STING通路一直被認(rèn)為是免疫治療領(lǐng)域極具前景的靶點。從已知機制來看，當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中的DNA被cGAS識別后，cGAS催化生成第二信使——環(huán)狀GMP-AMP（cGAMP），cGAMP與STING結(jié)合后激活下游信號通路，最終誘導(dǎo)I型干擾素及促炎因子的釋放，從而啟動先天免疫反應(yīng)。

研究表明，cGAS-STING通路不僅是連接天然免疫與適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵橋梁，其激活還可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯，抑制早期腫瘤的發(fā)生發(fā)展。同時，該通路促進抗原提呈細(xì)胞（APCs）的活化及促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進一步推動腫瘤免疫循環(huán)、重塑腫瘤免疫微環(huán)境。此外，cGAS-STING通路還能促進樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）等多種免疫細(xì)胞的招募與激活，從而增強機體的免疫監(jiān)視，提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

然而，盡管激活cGAS-STING通路在腫瘤免疫治療中展現(xiàn)出廣闊前景，但將其生物學(xué)機制轉(zhuǎn)化為安全有效的治療手段仍面臨巨大挑戰(zhàn)。此前研究顯示，直接靶向STING的激動劑在藥代動力學(xué)和安全性方面表現(xiàn)不盡如人意，常常會引發(fā)全身性細(xì)胞因子風(fēng)暴、降低內(nèi)源性適應(yīng)性免疫反應(yīng)，或難以產(chǎn)生持久療效，從而限制了其臨床應(yīng)用。那么，有沒有更安全方法來精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤中的 STING通路，從而實現(xiàn)有效且可控的抗腫瘤免疫？

尋找更安全的突破口

為解決這一難題，英矽智能選擇以靶向ENPP1作為突破口。ENPP1是一種外核苷酸焦磷酸酶，在心血管、神經(jīng)、免疫、骨骼肌、激素及血液等多種生命活動調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。大量研究表明，ENPP1高表達與腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫逃逸及多種癌癥的不良預(yù)后密切相關(guān)。

已有研究發(fā)現(xiàn)，ENPP1抑制劑可以通過調(diào)節(jié)胞外cGAMP的濃度激活cGAS-STING通路。研究團隊推測，通過抑制ENPP1，從而阻斷cGAMP的降解，可增加腫瘤組織內(nèi)cGAMP的積累，為激活cGAS-STING通路、增強宿主抗腫瘤免疫效應(yīng)提供一種有前景的策略。

圖 2. ENPP1抑制能夠?qū)崿F(xiàn)雙重目標(biāo)：一方面降低免疫抑制分子腺苷在細(xì)胞外的水平，另一方面同時提升免疫刺激性分子、STING通路激活因子cGAMP的細(xì)胞外濃度。PNAS (2023) 120 (52) e2313693120 ; Cancer Discov (2021) 11 (5): 1212–1227.

與直接靶向STING的激動劑不同，ENPP1抑制劑通過提升腫瘤微環(huán)境中胞外cGAMP的濃度，實現(xiàn)對STING通路的局部、原位激活，降低了全身應(yīng)用STING激動劑可能引起的廣泛炎癥反應(yīng)及相關(guān)毒性，具有更高的安全性。同時，ENPP1抑制劑可“保留”胞外cGAMP，使其被腫瘤微環(huán)境中的抗原提呈細(xì)胞（APCs）精準(zhǔn)攝取，從而優(yōu)先激活腫瘤相關(guān)APCs，提高I型干擾素等抗腫瘤信號的產(chǎn)生效率，實現(xiàn)更精準(zhǔn)的免疫靶向。此外，部分腫瘤對外源性STING激動劑敏感性較低，而ENPP1在多種實體瘤中通常高表達，因此通過ENPP1抑制劑有望實現(xiàn)更廣譜的免疫增強和抗腫瘤效果。

AI賦能的靶點探索和分子設(shè)計

研究的第一步是確定ENPP1高表達相關(guān)的腫瘤類型。英矽智能團隊基于AI驅(qū)動的靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics，結(jié)合癌癥基因組圖譜（TCGA）等數(shù)據(jù)庫，對與ENPP1失調(diào)相關(guān)的適應(yīng)癥進行了系統(tǒng)性識別和排序。結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌（TNBC）、肝細(xì)胞癌（HCC）、急性髓性白血病、卵巢癌、結(jié)直腸腺癌、乳腺癌、頭頸癌和ER陰性乳腺癌等多種癌癥，均出現(xiàn)了ENPP1的明顯高表達。

同時，團隊結(jié)合單細(xì)胞測序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，進一步驗證了ENPP1高表達與免疫抑制型腫瘤微環(huán)境的密切相關(guān)性。生物信息學(xué)分析還顯示，將ENPP1抑制劑與免疫檢查點抑制劑，以及具有DNA損傷作用的化療藥物聯(lián)合使用，是值得探索的潛在治療策略。

在確定ENPP1具有廣闊免疫調(diào)節(jié)靶點前景后，團隊面臨的下一個挑戰(zhàn)是如何通過藥物實現(xiàn)對其的有效抑制。盡管此前已有報道指出ENPP1抑制劑在選擇性和藥代動力學(xué)（PK）等方面存在挑戰(zhàn)，但這些前期研究為團隊利用人工智能輔助生成更優(yōu)分子的嘗試奠定了重要基礎(chǔ)。

圖 3.研究團隊利用生成化學(xué)平臺Chemistry42經(jīng)過分子生成和優(yōu)化設(shè)計出了 ISM5939

依托結(jié)合深度生成模型與強化學(xué)習(xí)算法的生成化學(xué)平臺Chemistry42，研究團隊以已知ENPP1抑制劑的結(jié)構(gòu)為參考，針對特定靶點結(jié)合口袋生成大量新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并基于多參數(shù)優(yōu)化體系逐一篩選和評估。該流程不僅關(guān)注分子的結(jié)合親和力，還綜合考量合成可及性、新穎性、ADMET特性及潛在脫靶效應(yīng)。借助AI驅(qū)動的分子設(shè)計策略，團隊僅用三個月時間便迅速鎖定了首批苗頭化合物，其中一款化合物IC??達到2.55 nM，較已知抑制劑（IC??=142 nM）效力提升超過50倍。

在進一步的分子優(yōu)化階段，團隊進一步結(jié)合Chemistry42旗下的結(jié)合能計算模塊Alchemistry及ADMET特性預(yù)測模塊等多項功能，優(yōu)先篩選結(jié)合自由能更低、hERG毒性較小、ENPP1抑制能力更強的候選分子。經(jīng)過多輪優(yōu)化和迭代，最終篩選出成藥性優(yōu)異的候選化合物ISM5939，展現(xiàn)出理想的ENPP1抑制選擇性和高效力。

更安全有效的候選分子ISM5939

臨床前研究顯示，ISM5939具有極高的ENPP1抑制活性以及優(yōu)秀的成藥性，包括理想的ADMET性質(zhì)和各臨床前動物種屬的藥代動力學(xué)和GLP安全性性質(zhì)。不同于許多傳統(tǒng)抑制劑在生理pH條件下活性不足或選擇性較低的情況。ISM5939在模擬腫瘤的酸性微環(huán)境下依然保持高效力，并對ENPP1表現(xiàn)出極高的特異性，優(yōu)于ENPP2、ENPP3等相關(guān)同源酶。ISM5939在體外和體內(nèi)的小鼠及人源腫瘤模型中均展現(xiàn)出強效的ENPP1抑制活性，在乳腺癌、腎癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤和肺癌等多種癌癥模型中表現(xiàn)出低納摩級別的IC??，并能夠增強腫瘤分泌cGAMP的積累。

在體內(nèi)藥效模型中，ISM5939在與多種療法聯(lián)用時表現(xiàn)出良好的療效，有望通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和提高治療效果，增強現(xiàn)有癌癥治療的效果。當(dāng)與抗PD-1療法結(jié)合使用時，ISM5939可以協(xié)同增強T細(xì)胞活性并提升抗腫瘤免疫力。而與化療結(jié)合時，ISM5939增加了腫瘤微環(huán)境中的cGAMP累積，從而激活抗原呈遞細(xì)胞（APC）中的STING通路，改善化療效果。同樣，與PARP抑制劑聯(lián)合使用時，ISM5939進一步強化了STING的激活，驅(qū)動更強的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

此外，與直接STING激動劑相比，ISM5939的安全性更佳，未顯著誘發(fā)外周血中的促炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，也未觸發(fā)腫瘤微環(huán)境內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞死亡，因此其安全窗大大提高。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面，我們已啟動篩選能夠預(yù)測ISM5939反應(yīng)的生物標(biāo)志物，例如cGAMP轉(zhuǎn)運體LRRC8A。研究發(fā)現(xiàn)，在LRRC8A高表達的腫瘤樣本中，PD-1/PD-L1耐藥的腫瘤往往表現(xiàn)出ENPP1的高表達，這提示LRRC8A和ENPP1的共同高表達能夠預(yù)測哪些患者有望通過聯(lián)合免疫療法克服耐藥。同樣，ENPP1在對化療耐藥的患者腫瘤中表達也更高，而cGAS低/ENPP1低的癌癥模型對ISM5939的反應(yīng)性較差，這進一步表明ENPP1及cGAS-STING通路相關(guān)基因可能成為ISM5939應(yīng)答的生物標(biāo)志物，并有望為今后ENPP1抑制劑治療實體瘤的患者篩選提供指導(dǎo)。

英矽智能于2023年5月將ISM5939提名為針對ENPP1的免疫治療候選研發(fā)藥物，并于2024年11月獲得美國FDA的臨床試驗許可。公司期待與行業(yè)伙伴達成合作，加速其進一步臨床轉(zhuǎn)化。

重塑創(chuàng)新藥物研發(fā)路徑

本項研究通過將生物學(xué)、計算科學(xué)與AI驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計深度結(jié)合，為腫瘤免疫治療提供了全新的可能性。研究團隊期待ISM5939的研發(fā)過程能夠為業(yè)界帶來啟發(fā)，并推動新一代創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)，進一步釋放STING靶向療法的潛力。

此前，英矽智能曾于2024年3月和11月在《自然-生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）分別發(fā)表了靶向TNIK用于特發(fā)性肺纖維化的小分子抑制劑研究，及靶向PHD1/2用于炎癥性腸病的小分子抑制劑研究。2025年1月，英矽智能與加拿大多倫多大學(xué)合作，在《自然-生物技術(shù)》發(fā)表了基于量子-經(jīng)典混合模型設(shè)計新型KRAS抑制劑的研究。同年5月，又與廣州醫(yī)科大學(xué)趙金存課題組等合作，在《自然-通訊》發(fā)表了AI賦能廣譜冠狀病毒抑制劑設(shè)計的研究成果。

通過整合先進的AI和自動化技術(shù)，英矽智能在實際應(yīng)用案例中展現(xiàn)出效率提升，為AI驅(qū)動的藥物研發(fā)樹立了標(biāo)桿。與傳統(tǒng)藥物研發(fā)通常需要2.5-4年的時間周期相比，英矽智能在2021至2024年間提名的22個款候選藥物，從立項到提名臨床前候選藥物（PCC）的平均耗時為12-18個月之間，每個項目僅需合成和測試約60-200 個分子，從 PCC到 IND-enabling階段的成功率達到 100%。