左錕瀾

環(huán)境中的抗生素給細(xì)菌造成了強(qiáng)烈的選擇壓力，擁有耐藥基因的細(xì)菌可以在其中存活，而耐藥基因通過多種方式在細(xì)菌之間水平轉(zhuǎn)移，迅速傳播。醫(yī)療和畜牧業(yè)中抗生素常常被過度使用，國際旅行和全球貿(mào)易促進(jìn)了耐藥細(xì)菌的地理擴(kuò)散，這些因素都導(dǎo)致了傳統(tǒng)抗生素效果下降。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在歐盟，2021年就有超過30,000人因多重耐藥菌感染而喪生，導(dǎo)致超過10億歐元的醫(yī)療費(fèi)用。抗生素耐藥性的出現(xiàn)是全球最大的公共衛(wèi)生威脅之一，預(yù)計(jì)到2050年，每年將導(dǎo)致1000萬人死亡。近年來噬菌體療法重新獲得了科學(xué)界的關(guān)注，2024年6月，《Nature Microbiology》編輯部發(fā)布了一篇“噬菌體療法的倡議”。

噬菌體療法的策略與應(yīng)用

噬菌體治療是一種利用噬菌體（一種能夠感染并殺死細(xì)菌的病毒）來對抗細(xì)菌感染的方法。這種治療策略主要有兩種方式：第一種是“現(xiàn)成策略”，類似于廣譜抗生素，采用多種噬菌體的混合物來治療，以確保至少有一種噬菌體能夠靶向并消滅感染的細(xì)菌。第二種是“定制策略”，根據(jù)感染部位的具體細(xì)菌種類，精確選擇或分離出最合適的噬菌體。此外，噬菌體還可以與抗生素聯(lián)合使用，形成協(xié)同效應(yīng)，即使是低劑量的抗生素在噬菌體的幫助下也可能足以消滅細(xì)菌，這種組合方法需要患者的免疫系統(tǒng)參與，以提高治療的有效性。噬菌體還可以與抗生素聯(lián)合使用來增強(qiáng)治療效果，稱為“噬菌體-抗生素協(xié)同作用”。在這種情況下，噬菌體可以破壞細(xì)菌的防御，低劑量的抗生素可以在噬菌體的幫助下變得更為有效，噬菌體還能增加細(xì)菌對抗生素的敏感性。

圖 噬菌體療法的兩種策略

來源：Marongiu L, Burkard M, Lauer U M, et al. Reassessment of historical clinical trials supports the effectiveness of phage therapy[J]. Clinical Microbiology Reviews, 2022, 35(4): e00062-22.

噬菌體療法的歷史興衰

然而，“噬菌體療法”并不是新興的概念，它的出現(xiàn)早于“抗生素”，是在一百多年前。20世紀(jì)10年代，噬菌體發(fā)現(xiàn)的先驅(qū)之一，法國微生物學(xué)家菲利克斯·德埃雷爾（Felix d’Herelle）便提出使用噬菌體可以治療人類和動(dòng)物細(xì)菌感染。一戰(zhàn)期間，他開發(fā)了第一種噬菌體制劑來治療感染痢疾的士兵，但沒有被及時(shí)報(bào)道。1921年，理查德·布魯諾格（Richard Bruynoghe）和約瑟夫·邁森（Joseph Maisin）第一次報(bào)道可以使用噬菌體治療葡萄球菌性皮膚病。1916-1930年間，德埃雷爾多次前往中國、老撾、印度、越南和非洲，用噬菌體治療霍亂和鼠疫引起的流行病。他還在印度建立了兩個(gè)生產(chǎn)抗霍亂噬菌體的工業(yè)中心。20世紀(jì)40年代，治療性噬菌體也在美國生產(chǎn)，禮來公司生產(chǎn)了七種人類使用的噬菌體產(chǎn)品，包括針對葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌和其他細(xì)菌病原體的制劑。然而，由于制劑中存在缺乏活的噬菌體、噬菌體滴度低、噬菌體菌株范圍窄的情況，可能導(dǎo)致噬菌體制劑的療效不佳。隨著抗生素的出現(xiàn)，治療性噬菌體的商業(yè)生產(chǎn)在大多數(shù)西方國家停止了。

圖 噬菌體科學(xué)和噬菌體療法的里程碑事件

來源：Petrovic Fabijan A, Iredell J, Danis-Wlodarczyk K, et al. Translating phage therapy into the clinic: Recent accomplishments but continuing challenges[J]. Plos Biology, 2023, 21(5): e3002119.

自1980年代以來，私營部門對抗微生物藥物創(chuàng)新的投資持續(xù)大幅放緩。2020 年對制藥行業(yè)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，只有六家大型跨國制藥公司仍然活躍于抗生素研究。盡管在治療一些難治性細(xì)菌感染，如耐多藥金黃色葡萄球菌（MRSA）感染中顯示出潛力，但噬菌體療法的普及和進(jìn)一步發(fā)展仍面臨多種挑戰(zhàn)，包括生物學(xué)限制（如特定的宿主范圍和細(xì)菌對噬菌體的快速適應(yīng)）、復(fù)雜的監(jiān)管環(huán)境、經(jīng)濟(jì)因素以及需要更多系統(tǒng)性的臨床試驗(yàn)來證實(shí)其療效和安全性。

目前世界上從事治療性噬菌體制劑開發(fā)的最大機(jī)構(gòu)之一，由喬治·埃利亞瓦（George Eliava）于1923年在格魯吉亞的第比利斯發(fā)起的細(xì)菌學(xué)研究所（現(xiàn)為Eliava細(xì)菌噬菌體、微生物學(xué)和病毒學(xué)研究所，EIBMV）。該機(jī)構(gòu)在蘇聯(lián)時(shí)期得到了很大的發(fā)展，如今的規(guī)模比蘇聯(lián)解體前要小很多，但其小型衍生公司“Eliava BioPreparations, Ltd”的生產(chǎn)完全滿足了格魯吉亞市場，另一家衍生公司“Eliava Diangnostics”在2010年前后，平均每天接待50-60名抗生素治療失敗的患者開展噬菌體治療。近些年，EIBMV銷售的最有前景的產(chǎn)品之一是一種特殊的繃帶(PhageBioDerm)，它可以緩慢地將噬菌體和抗生素釋放到傷口中，加速愈合。

圖 EIBMV的發(fā)展歷程

來源：https://eliava-institute.org/about/?lang=en

噬菌體療法的再發(fā)現(xiàn)

從2018年開始，噬菌體治療的臨床報(bào)告明顯增加，個(gè)性化噬菌體療法和遺傳工程噬菌體的研究正在提高治療的個(gè)性化與效果。

圖 近期噬菌體治療的成果

來源：Petrovic Fabijan A, Iredell J, Danis-Wlodarczyk K, et al. Translating phage therapy into the clinic: Recent accomplishments but continuing challenges[J]. Plos Biology, 2023, 21(5): e3002119.

近年來，商業(yè)對噬菌體療法的興趣顯著增加，已有越來越多的生物技術(shù)公司和資助者投入到噬菌體的開發(fā)中。兩個(gè)重要的支持平臺(tái)，歐洲抗菌療法孵化器（INCATE）和對抗抗生素耐藥細(xì)菌加速器（CARB-X）致力于幫助早期企業(yè)和創(chuàng)新者推進(jìn)噬菌體療法的商業(yè)化進(jìn)程。丹麥的SNIPR Biome等公司也正在開發(fā)新型噬菌體混合物，利用如CRISPR這類先進(jìn)的生物技術(shù)，提高噬菌體針對特定細(xì)菌的選擇性和殺菌效率。從2000年至2015年，clinicaltrials.gov記錄的噬菌體療法試驗(yàn)數(shù)量有限，但僅在2022年就啟動(dòng)了18項(xiàng)新試驗(yàn)。這表明，在適當(dāng)?shù)闹С窒拢删w療法有望拯救我們于抗生素耐藥的邊緣。

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