膽汁酸(BA)穩態對各種生理過程至關重要,而其破壞是膽汁淤積的基礎。farnesoid X受體(FXR)是通過回腸成纖維細胞生長因子(FGF)15/19內分泌通路調節BA穩態的主要調控因子,對餐后或異常的腸內BA通量作出反應。然而,在非餐后或肝內膽汁淤積情況下,調節肝臟內BA合成程度的肝臟FXR的新生旁分泌信號介質尚不清楚。

2024年10月10日,溫州醫科大學李校堃、黃志鋒、宋林濤共同通訊在Cell Metabolism(IF=27.7)在線發表題為“Hepatic FXR-FGF4 is required for bile acid homeostasis via an FGFR4-LRH-1 signal node under cholestatic stress”的研究論文,該研究發現肝臟FXR-FGF4是在膽汁淤積應激下通過FGFR4-LRH-1信號節點維持膽汁酸穩態所必需的。

該研究發現肝臟Fgf4是一個直接的FXR靶點,其旁分泌信號下調Cyp7a1和Cyp8b1。FXR-FGF4的作用是由未知的細胞內FGF受體4 (FGFR4)-LRH-1信號節點介導的。這條以肝臟為中心的通路是外周FXR-FGF15/19通路上游肝內和肝內BA通量的一線檢查點,它們共同構成了一個完整的肝腸控制機制,微調BA穩態,抵消膽汁淤積和肝膽損傷。該研究揭示了對膽汁淤積性疾病的潛在治療策略。

膽汁酸(BAs)對消化和吸收親脂性營養物質至關重要,也作為調節代謝和能量穩態的信號分子。BA穩態或相關信號通路的破壞可導致膽汁淤積、肝膽損傷和代謝紊亂。BA穩態的維持部分是通過負反饋機制和時空控制的腸肝循環。BA合成的調控主要依賴于肝和腸中的法尼脂類X受體(FXR, NR1H4)的激活,該受體感知BA水平并控制與BA合成、轉化、運輸和信號傳導相關基因的轉錄。研究表明,在餐后腸內BAs增加的情況下,激活的FXR可促進肝臟中小異源二聚體伴侶(SHP)或v-maf禽類肌肉筋膜性纖維肉瘤癌基因同源物G (MAFG)的轉錄和回腸中成纖維細胞生長因子15(FGF15,人FGF19)的轉錄。分泌的FGF15/19選擇性結合并激活肝臟FGF受體4 (FGFR4)-β-klotho (KLB)復合物,啟動一個不完全了解的途徑,最終導致Cyp7a1和Cyp8b1的轉錄抑制,這兩個基因編碼肝臟BA合成的關鍵酶。

機理模式圖(圖源自Cell Metabolism)這種內分泌途徑與食物消化的生理反應相結合,并在餐后停止新BAs的合成,這是一種強制性的生理需求,旨在防止過量BAs對肝膽和腸道系統的潛在毒性和損害。當內分泌FGF15/19信號通路尚未發揮作用時,肝臟環境如何控制肝內BA合成,從而控制總BA含量。在不同條件下對經肝和經腸BA通量的嚴格和適應性控制對肝膽腸系統的健康和正常功能至關重要。該研究確定肝臟FGF4是FXR下游一個新的旁分泌信號,控制肝臟初級BA合成。FGF4信號是由一個由外向內的信號節點介導的,即FGFR4激酶-LRH -1復合物。BA合成的精確時空控制對于維持BA穩態和減少其在肝膽腸系統中的毒性以應對各種生理需求和病理挑戰至關重要。這種肝臟FXR-FGF4到FGFR4-LRH-1通路的闡明為BA穩態增加了另一種微調或檢查點控制。該研究利用了當前關于肝臟BA合成和腸肝或全身BA穩態如何被控制的概念,這對設計針對膽汁淤積和相關肝臟疾病的潛在藥物治療具有關鍵的戰略意義。

參考消息:

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00372-3