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2024年11月17日，Alnylam Pharmaceuticals在芝加哥舉行的 2024 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)科學(xué)會(huì)議上，口頭報(bào)告了旗下藥物nucresiran（ALN-TTRsc04）的最新研究數(shù)據(jù)。Nucresiran是公司開發(fā)的第三代靶向TTR的RNAi 治療藥物，正開發(fā)用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。

關(guān)于最新研究數(shù)據(jù)

本次披露的1期研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單次遞增劑量試驗(yàn)，旨在評(píng)估nucresiran對(duì)健康成年受試者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 和藥效學(xué) (PD) 作用。該研究招募了 48 名健康成年受試者，按 3:1 的比例隨機(jī)分配接受單次遞增劑量的nucresiran或安慰劑，劑量分別為 5、25、100、300、600 或 900 mg。

研究的主要終點(diǎn)是安全性，次要終點(diǎn)包括血清轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白 (TTR)隨時(shí)間的變化，以及使用nucresiran后的血漿和尿液藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 特征。

結(jié)果顯示：

• 采用單劑量 300 mg或更高劑量的 nucresiran 可快速降低血清 TTR，且患者間差異較小；第 15 天平均降低幅度超過基線的 90%，并持續(xù)到至少第 180 天。

• 在這些劑量下，第 29 天平均 TTR 水平的峰值降低幅度超過 96%。

• 在第 360 天血清TTR 水平仍然大幅降低；其中，單劑量300 mg后平均降低幅度超過 70%。

• 患者在所有測(cè)試劑量下均具有良好的耐受性；劑量間大多數(shù)不良事件都很輕微，且均未被認(rèn)為與治療相關(guān)。未發(fā)現(xiàn)注射部位反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)包括肝臟相關(guān)的安全信號(hào)。

關(guān)于Nucresiran

Nucresiran 是一種臨床在研的RNAi 療法，可快速抑制突變型和野生型TTR，從根本上解決ATTR。該藥物由Alnylam 專有IKARIA? 平臺(tái)開發(fā)，可能實(shí)現(xiàn)更深層次、更持久的 TTR 快速抑制，減少給藥頻次。上述數(shù)據(jù)支持nucresiran一年兩次或一年一次皮下給藥，公司計(jì)劃將于2025 年第一季度公開該藥物的III期開發(fā)計(jì)劃。

此前的臨床前研究中，IKARIA 平臺(tái)顯示出了長(zhǎng)效潛力和高特異性，或許可以實(shí)現(xiàn)每年給藥一次。

關(guān)于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性

ATTR是一種累及多系統(tǒng)的致死性疾病，患者在遺傳、腫瘤或者感染等不同因素的作用下會(huì)產(chǎn)生由異常蛋白質(zhì)分子折疊形成的淀粉樣纖維，這些纖維可沉積至全身多個(gè)組織和器官，并最終導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和功能損傷。心臟可為受累器官之一，表現(xiàn)為浸潤(rùn)性心肌病（即心肌增厚）、舒張功能明顯受限及傳導(dǎo)阻滯等，稱為心臟淀粉樣變（CM）。有30余種異常蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致淀粉樣變，其中最常見的兩種為輕鏈型淀粉樣變性（AL）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）。

TTR由肝臟合成，是在血中負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)視甲狀腺素和黃醇結(jié)合蛋白-維生素A復(fù)合物的蛋白，正常情況下為四聚體，當(dāng)解離成單體并錯(cuò)誤折疊為淀粉樣物質(zhì)并沉積于心肌間質(zhì)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致心肌病變，即ATTR-CM。ATTR-CM患者生活質(zhì)量差、生存率低，野生型（wtATTR）患者的中位生存期為診斷后43~57個(gè)月，而由遺傳導(dǎo)致的突變型（hATTR或mATTR）患者的生存期則取決于突變基因，其中Val122Ile突變型患者的中位生存期僅為診斷后31個(gè)月。ATTR-CM患者死亡原因多為心原性因素，包括猝死和心衰。

由于ATTR為罕見疾病，因此，醫(yī)師對(duì)此疾病的臨床認(rèn)識(shí)不足、疾病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性以及既往缺乏治療手段等因素，最終導(dǎo)致了此病導(dǎo)致誤診率高、診斷延遲、預(yù)后差。

目前，全球約有5萬(wàn)名hATTR患者，20-30萬(wàn)名wtATTR患者。

以ATTR-CM為例：根據(jù)一項(xiàng)法國(guó)的全國(guó)范圍流行病學(xué)數(shù)據(jù)，2011年至2017年間，法國(guó)ATTR-CM患者發(fā)病率漲幅超6倍，從2011年的0.6/100,000人每年增至2017年的3.6/100,000人每年。患者的性別比（男/女）從2011年的1.52上升至2019年的2.23，確診時(shí)的中位年齡為82.0歲。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有80%的ATTR-CM患者并沒有得到治療，約有75%的患者對(duì)目前的標(biāo)準(zhǔn)治療沒有應(yīng)答或者僅有部分應(yīng)答。因此，ATTR-CM治療領(lǐng)域存在巨大的未滿足臨床需求。

目前，有許多改善ATTR淀粉樣變性的策略正在開發(fā)中，包括：1）TTR mRNA敲除和/或沉默；2）TTR穩(wěn)定；3）TTR淀粉樣纖維斷裂和/或提取。

藥物類型主要以靶向TTR RNAi/ASO，單抗、小分子藥物、基因編輯療法為主。

關(guān)于靶向TTR RNAi

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的靶向TTR RNAi藥物約5種。

以Alnylam領(lǐng)銜，公司曾用ALN-TTR01和ALN-TTRsc這兩個(gè)失敗候選藥物來鋪墊，目前已開發(fā)出三代TTR RNAi藥物，即Onpattron (patisiran)、Amcuttra(vutrisiran)以及在研的ALN-TTRsc04。

Patisiran是一種包裹在脂質(zhì)納米顆粒中的siRNA，通過輸注直接遞送至肝臟，與編碼異常TTR的mRNA相結(jié)合，阻止TTR的產(chǎn)生。有研究顯示，patisiran治療能夠明顯改善hATTR多發(fā)性神經(jīng)病患者的神經(jīng)功能，該藥物已于2018年8月獲FDA批準(zhǔn)。

Vutrisiran是一種皮下給藥的siRNA，是基于Alnylam公司的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)（ESC）-GalNAc偶聯(lián)遞送平臺(tái)設(shè)計(jì)而成的，與patisiran相比增加了效力和代謝穩(wěn)定性，可以每3-6個(gè)月進(jìn)行皮下注射，該藥物于2022年6月獲FDA批準(zhǔn)。

除此以外，國(guó)內(nèi)公司圣諾醫(yī)藥（STP152G）和舶望制藥（TTR RNAi）亦在該領(lǐng)域進(jìn)行布局，研發(fā)均處于臨床前的在研階段。

參考資料

1、公司官網(wǎng)

2、華創(chuàng)證券、招商證券、國(guó)金證券

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