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警惕聯(lián)合用藥疊加鈣-磷代謝紊亂風(fēng)險

撰文｜藍(lán)鯨曉虎

骨質(zhì)疏松癥已成為我國重要的公共健康問題。地舒單抗作為一種具有較廣抗骨折譜的抗骨質(zhì)疏松藥物，由于其提升骨密度及降低骨折風(fēng)險顯著，可用于腎功能不全患者，且給藥方便，在歐洲已有十余年應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。 自2020年在我國獲批上市后，在臨床上的應(yīng)用日益頻繁，特別是對于老年患者，同時接受地舒單抗和靜脈鐵劑治療的情況并不少見，但我國臨床工作者對地舒單抗不良反應(yīng)的認(rèn)識尚有限。 本文將分享一則兩者同時給藥誘發(fā)特殊不良反應(yīng)的案例 [1] ，一起來看看。

病例簡介

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患者，女，77歲，因右股骨頸骨折接受髓內(nèi)釘治療，術(shù)后收住老年科病房進(jìn)一步診療。住院期間查閱患者的病歷，既往有2型糖尿病、缺血性心臟病、高血壓、血脂異常、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫史。否認(rèn)慢性腎臟病或惡性腫瘤史。日常服用維生素?D3片預(yù)防骨質(zhì)疏松。

入院當(dāng)天實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白104g/L（參考范圍113~159g/L），平均紅細(xì)胞體積83fL（80~97fL），鐵蛋白8mcg/L（20~300mcg/L）；校正血鈣2.33mmol/L（2.10~2.60mmol/L），血磷1.18mmol/L（1.12~1.45mmol/L），鎂0.77mmol/L（0.70~1.10mmol/L），白蛋白37g/L（35~32g/L），25-羥維生素D 51nmol/L（>50nmol/L），估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）89ml/min/1.73m2，甲狀旁腺素水平2pmol/L（1.6~6.0pmol/L）。

入院第15日，給予患者皮下注射地舒單抗60mg，作為骨折二級預(yù)防。患者同時接受羧基麥芽糖鐵（FCM）1g，靜脈滴注，治療缺鐵性貧血。

地舒單抗和FCM給藥后第8日，患者自訴口腔和肢端感覺異常、肌肉痙攣、乏力，查血電解質(zhì)校正血鈣2.07mmol/L，血磷0.37mmol/L，提示嚴(yán)重低鈣血癥、低磷血癥。

第9日測離子鈣1.11mmol/L（1.12~1.30），第14天測離子鈣1.07mmol/L。開始服用骨化三醇0.5μg/d，碳酸鈣1200mg，每日3次（tid）。患者維生素D3劑量從入院前的25μg/d增加至50μg/d。

為控制低磷血癥，給予30mmol/L磷酸二氫鉀靜脈滴注，磷酸二氫鈉1000mg口服，2次/d。患者住院期間腎功能基本穩(wěn)定。

經(jīng)口服替代治療后，患者臨床癥狀消失。地舒單抗和FCM給藥后第22日，復(fù)測校正血鈣2.14mmol/L、血磷0.75mmol/L。

反思與總結(jié)

地舒單抗和FCM同時給藥時，其各自對鈣磷穩(wěn)態(tài)的影響可能會產(chǎn)生疊加效應(yīng)，導(dǎo)致血清鈣、磷嚴(yán)重消耗。臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)在以下幾方面提高對這兩種藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識。

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這例患者為何會出現(xiàn)低鈣血癥？

單獨(dú)輸注鐵劑時，由于代償性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，低鈣血癥并不常見。

地舒單抗是一種阻斷核因子-κb受體活化因子（RANK）與其配體結(jié)合的單克隆抗體（IgG2類），可阻止破骨細(xì)胞增殖、成熟和活化的信號傳導(dǎo)通路。這種藥物通過調(diào)節(jié)骨代謝和甲狀旁腺激素（PTH）分泌受損，可能會誘發(fā)“骨饑餓綜合征”，導(dǎo)致骨鈣釋放入血減少[2]，因此可用于重度高鈣血癥（血鈣濃度>3.5mmol/L）的緊急治療。

在使用地舒單抗治療期間，低鈣血癥是最常見且需重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)之一。血鈣水平最低值通常出現(xiàn)在給藥后8~11日，可持續(xù)至給藥后2個月。這是因?yàn)榈厥鎲慰挂鹌乒羌?xì)胞活動減少，骨鈣不再大量釋放到血液中，可能導(dǎo)致血鈣水平下降，尤其在初次注射后幾周內(nèi)更為明顯。

地舒單抗在治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥中低鈣血癥的發(fā)生率為2%~20%，在單次給藥120mg的轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者中高達(dá)10%~50%[3]。慢性腎臟病（CKD）及其伴隨的骨代謝紊亂是低鈣血癥的危險因素，可能是與腎功能不全者通常1α-羥化酶活性降低，影響1,25(OH)2D合成，從而影響鈣穩(wěn)態(tài)有關(guān)[4]。

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這例患者為何會出現(xiàn)低磷血癥？

磷酸鹽對骨骼健康和細(xì)胞功能至關(guān)重要。重度低磷血癥會導(dǎo)致全身肌肉和骨骼疼痛、虛弱、疲勞、惡心、頭暈、骨軟化癥甚至骨折。

單用地舒單抗導(dǎo)致低磷血癥較為罕見，2024年意大利學(xué)者首次報(bào)道2例 [5] ，其機(jī)制可能與鈣、磷酸鹽和PTH平衡的嚴(yán)重失調(diào)有關(guān)。

鐵劑引起低磷血癥相對常見，尤其是羧基麥芽糖鐵制劑。一項(xiàng)meta分析（包括2005~2020年間的42項(xiàng)臨床試驗(yàn)）[6]顯示，輸注鐵羧麥芽糖后的低磷血癥發(fā)生率高達(dá)45%~75%，明顯高于其它靜脈鐵劑（表1）。

表1. 輸注不同靜脈鐵劑后的低磷血癥發(fā)生率（n=5989）

而羧基麥芽糖鐵制劑輸注后易引起低磷血癥，可能與該制劑抑制FGF-23裂解，導(dǎo)致完整FGF-23增加，進(jìn)而減少腎臟對磷酸鹽的重吸收有關(guān)。且FGF-23還可抑制1α-羥化酶活性，降低1,25(OH)2D水平，導(dǎo)致腸道鈣磷吸收減少，后者引起代償性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（圖1），因此即使FGF-23水平恢復(fù)正常，腎性磷酸鹽丟失仍存在[2]。

圖1. 靜脈補(bǔ)鐵導(dǎo)致低磷血癥的發(fā)生機(jī)制[2]

另外，低磷血癥的風(fēng)險隨著鐵劑輸注次數(shù)增加而升高。低磷血癥通常呈一過性、自限性，輸入鐵劑后2~3周內(nèi)血磷降至最低點(diǎn)，偶爾會持續(xù)超過6個月。

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如何防治地舒單抗誘發(fā)的低鈣血癥？

歐洲藥品管理局（EMA）產(chǎn)品信息表詳細(xì)描述了地舒單抗的低鈣血癥警告和預(yù)防策略，但未報(bào)告低磷血癥風(fēng)險[5]；

美國食藥監(jiān)局（FDA）則指出，嚴(yán)重腎功能不全[內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）<30ml/min]、甲狀旁腺功能減退、甲狀腺手術(shù)、甲狀旁腺手術(shù)、吸收不良綜合征、小腸切除史等低鈣血癥和其他礦物質(zhì)代謝紊亂的高風(fēng)險人群可能存在血清PTH明顯升高，強(qiáng)烈建議此類人群在首次注射后14日監(jiān)測血鈣、磷、鎂[5]。

總而言之，地舒單抗給藥前建議評估患者基線血鈣、磷、鎂、PTH、腎功、25(OH)D水平，確定鈣磷代謝異常風(fēng)險。除非患者存在基線高血鈣，否則給藥前/后常規(guī)補(bǔ)鈣±維生素D 2周可預(yù)防癥狀性血鈣缺乏[8]：

• 每天補(bǔ)充≥1000mg元素鈣

• 基線血清25(OH)D 12~20ng/ml者每天補(bǔ)充維生素D 800IU，基線25(OH)D>20ng/ml者每天補(bǔ)充維生素D 400IU

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如何防治靜脈鐵劑引起的低磷血癥？

靜脈鐵劑相關(guān)低磷血癥的癥狀易與貧血混淆，通常在靜脈鐵劑治療后4~8周評估患者的血液學(xué)、鐵參數(shù)及電解質(zhì)指標(biāo)，并囑患者出現(xiàn)疲勞加重、肌痛或骨痛時及時就醫(yī)以確保用藥安全。建議需要重復(fù)劑量給藥的患者應(yīng)避免使用羧基麥芽糖鐵；對于明確需要重復(fù)輸注羧基麥芽糖鐵的患者，在第2次輸注羧基麥芽糖鐵1周前應(yīng)檢測血磷，若血磷≤0.64mmol/L，應(yīng)暫停第2次輸注，并持續(xù)監(jiān)測至病情改善[9]。

靜脈鐵劑相關(guān)低磷血癥治療方案未達(dá)成共識，參考已有靜脈鐵劑相關(guān)低磷血癥案例的處理方式，當(dāng)患者出現(xiàn)低磷血癥相關(guān)癥狀或存在慢性磷酸鹽耗竭風(fēng)險時，需及時停藥，并補(bǔ)充磷酸鹽。根據(jù)UpToDate指南[10]，推薦首選給藥途徑為口服，可選擇磷酸鈉、磷酸鉀或復(fù)合制劑；當(dāng)患者血磷<0.32mmol/L時，應(yīng)靜脈補(bǔ)充甘油磷酸鈉或復(fù)合磷酸氫鉀等，直至血磷>0.48mmol/L時再轉(zhuǎn)為口服補(bǔ)磷。由于FGF-23與PTH升高導(dǎo)致持續(xù)的尿磷丟失，故單次補(bǔ)磷不能長時間維持血磷正常，可能需多次給藥。值得注意的是，如需長期補(bǔ)充磷酸鹽，則注意監(jiān)測患者24h尿鈣或隨機(jī)尿鈣濃度，避免出現(xiàn)腎結(jié)石或腎鈣質(zhì)沉著。

參考文獻(xiàn)

[1].Tai, R, Mouchaileh N, Ting C. Hypocalcaemia and hypophosphataemia following denosumab and IV ferric carboxymaltose in an older patient with normal renal function. Journal of Pharmacy Practice and Research, 2022;52:49-52.

[2].Szwarcbard N, Dawson C, Pak LK, Hackman KL. Hypocalcemia and Hypophosphatemia following Concurrent Denosumab Injection and Ferric Carboxymaltose Infusion in a Patient with Normal Renal Function. Case Rep Endocrinol. 2024;2024:8910092.

[3]. Ishikawa K, Nagai T, Sakamoto K, et al. High bone turnover elevates the risk of denosumab-induced hypocalcemia in women with postmenopausal osteoporosis. Ther Clin Risk Manag, 2016,12:1831-1840.

[4]. Li Y, Fan CY, Manni A, Simonds WF. Pitfalls of using denosumab preoperatively to treat refractory severe hypercalcaemia. BMJ Case Rep. 2020;13(4):e233665.

[5]. Pasquinucci E, Limardo M, Salerno FR, Luise CM, Ravasi C, Viganò SM, La Milia V. Denosumab-associated symptomatic hypophosphatemia in normal kidney function: two case reports. Osteoporos Int. 2024 Sep 28.

[6].Schaefer B, Tobiasch M, Viveiros A, et al. Hypophosphatemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside-a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(5):2256-2273.

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[9].Martens KL, Wolf M. Incidence, mechanism, and consequences of IV iron-induced hypophosphatemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023(1):636-639.

[10].Jason R Stubbs，Alan SL Yu，Chir B. Evaluation and treatment of hypophosphatemia. https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/hypophosphatemia-evaluation-and-treatment?

本文來源丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

責(zé)任編輯丨小葉

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