曹云龍，北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）研究員、助理教授，北大-清華生命科學聯合中心研究員，北京昌平實驗室領銜科學家。在新冠疫情期間，曹云龍圍繞新冠病毒B細胞免疫應答、特異性抗體的結構與功能等開展系統性研究，其研究成果在新冠中和抗體藥物研制、新冠體液免疫響應特征和新冠突變免疫逃逸機制等方面產生了具有國際影響力的創新性研究結果。

截至目前，曹云龍以第一作者、共同通訊作者在《Nature》、《Cell》、《The Lancet Infectious Diseases》等期刊上發表多篇相關研究文章。曾入選《麻省理工科技評論》2021年度中國“35歲以下科技創新35人”榜單，獲得國家自然科學基金委優秀青年科學基金資助，并入選《自然》2022年度十大人物（Nature‘s 10）榜單。

在過去的一年中，曹云龍及其團隊不僅在理解新冠病毒的免疫響應和變異機制方面取得了突破，而且在開發廣譜疫苗和抗體藥物方面也取得了顯著進展。本文將總結曹云龍及其團隊在2024年的主要科研成果，以展示他們在免疫學領域的卓越貢獻。

標題：Evolving antibody response to SARS-CoV-2 antigenic shift from XBB to JN.1.

出版信息：Nature. 2024 Nov 7. doi: 10.1038/s41586-024-08315-x.

研究簡介：SARS-CoV-2的持續進化，特別是BA.2.86/JN.1譜系取代XBB的出現，要求對疫苗成分進行重新評估。研究人員提供了對XBB和JN.1人類暴露后體液免疫反應的全面分析，證明了XBB和JN.1在未感染SARS-CoV-2的個體中具有抗原的獨特性，并且JN.1感染能引發對其亞變種的更強血漿中和作用。通過對BCR庫的廣泛分析，研究人員分離出約2000個針對RBD的特異性抗體，這些抗體的靶向表位通過深度突變掃描（DMS）表征，強調了JN.1誘導的記憶B細胞的優越性。1類IGHV3-53/3-66衍生的中和抗體（NAbs）在對JN.1的野生型反應性NAbs中占主導地位。然而，KP.2和KP.3能夠逃避相當一部分抗體，包括那些由JN.1誘導的，這支持了對KP.2/KP.3的加強針更新的需求。JN.1誘導的Omicron特異性抗體在所有Omicron變種中顯示出高效力，且這些NAbs的逃逸熱點已經發生突變，增加了病毒逃逸的免疫障礙。此外，IGHV3-53/3-66衍生抗體的普遍性及其與所有Omicron特異性NAbs的競爭能力表明它們在抑制Omicron特異性原始B細胞激活中的作用，可能解釋了mRNA疫苗接種個體中觀察到的強烈免疫印記。這些發現描繪了Omicron抗原變異中從XBB到JN.1的抗體反應演變，并強調了開發基于JN.1譜系，特別是針對KP.2/KP.3的疫苗加強針的重要性。

標題：Omicron-specific ultra-potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies targeting the N1/N2 loop of Spike N-terminal domain.

出版信息：Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2412990. doi: 10.1080/22221751.2024.2412990. Epub 2024 Oct 28.

研究簡介：在SARS-CoV-2奧密克戎變體中，刺突蛋白的N端結構域（NTD）持續出現大量功能性突變。本研究發現，從BA.5/BF.7突破性感染（BTI）個體中分離出的大多數針對NTD的抗體具有與祖先病毒（野生型或WT）反應的能力，但無中和作用。令人驚訝的是，研究人員鑒定出五種超高效中和抗體（NAbs），它們僅能與奧密克戎結合，而不能與野生型NTD結合。結構分析表明，這些奧密克戎特異性NAbs結合在NTD的N1/N2環上的獨特表位，并通過輕鏈與受體結合域（RBD）相互作用。這些奧密克戎特異性NAbs通過競爭ACE2和阻斷ACE2介導的S1脫落來實現中和作用。然而，攜帶N1/N2環插入或缺失的BA.2.86和BA.2.87.1亞變體能夠逃避這些抗體的攻擊。總體而言，本研究提供了奧密克戎時代后針對NTD的抗體譜的詳細圖譜，盡管這些抗體具有強大的中和能力，但展示了由于進化靈活性導致的NTD突變使抗體易受攻擊的脆弱性。這些結果揭示了BA.2.86/JN.1亞分支中NTD插入或缺失（indels）在逃避中和抗體方面的作用，并強調了疫苗設計中考慮NTD免疫原性的重要性。

標題：Prolonged Omicron-specific B cell maturation alleviates immune imprinting induced by SARS-CoV-2 inactivated vaccine.

出版信息： Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2412623. doi:

10.1080/22221751.2024.2412623. Epub 2024 Oct 15.

研究簡介：針對SARS-CoV-2原始毒株所誘發的免疫印跡，為新型變異株疫苗的更新帶來了巨大挑戰。研究表明，多次暴露于奧密克戎變異株能夠覆蓋由滅活疫苗誘導的免疫印跡，但這一現象在mRNA疫苗接種者中并未出現，其中的差異尚待理解。本研究聚焦于接種滅活疫苗（科興疫苗CoronaVac）的群體，在長期突破感染（BTI）后，分析了其免疫印跡的緩解情況。研究發現，在接種了CoronaVac且經歷過BA.5/BF.7突破感染的個體中，經過奧密克戎突破感染后的一段較長時間，針對奧密克戎的記憶B細胞（MBCs）比例顯著增加，這些細胞產生的抗體表現出更高的體細胞高頻突變率和中和效力。因此，在BA.5/BF.7突破感染并經過長期成熟后，MBCs編碼的中和抗體表位分布與未接種疫苗但感染BA.5/BF.7的個體中的分布非常相似。綜上所述，這些結果表明，首次暴露于奧密克戎變異株后激活并擴增的特異性幼稚B細胞有助于緩解由CoronaVac誘導的免疫印跡，而mRNA疫苗接種者中缺乏這一過程可能是其持續存在免疫印跡的原因。

標題：Distinct SARS-CoV-2 populational immune backgrounds tolerate divergent RBD evolutionary preferences.

出版信息： Natl Sci Rev. 2024 Jun 5;11(7):nwae196. doi: 10.1093/nsr/nwae196. eCollection 2024 Jul.

研究簡介：免疫逃逸是塑造病毒進化的關鍵因素。然而，病毒進化在不同免疫背景人群中的差異程度，至今仍是一個未解之謎。研究人員比較了在中國流行的BA.5.2.48、BF.7.14和BA.5.2.49變異株中新出現的突變譜和功能潛力，與這些變異株在其他國家中的對應情況進行了對比。他們發現，這些譜系中受體結合域區域的突變分布更為廣泛且均勻，涉及不同的表位。這些突變導致血管緊張素轉化酶2（ACE2）結合親和力增強，并降低了與其他國家變異株相比的免疫逃逸潛力。XBB變異株具有更強的免疫逃逸能力，并隨后超越了所有正在流行的變異株。研究結果表明，持續變化的免疫背景對SARS-CoV-2產生了不同的進化壓力。因此，除了病毒基因組監測外，免疫背景監測對于預測即將到來的突變以及理解這些變異株如何在人群中傳播也至關重要。

標題：Spike N354 glycosylation augments SARS-CoV-2 fitness for human adaptation through structural plasticity.

出版信息：Natl Sci Rev. 2024 Jun 14;11(7):nwae206. doi: 10.1093/nsr/nwae206. eCollection 2024 Jul.

研究簡介：在COVID-19大流行長期持續的過程中，選擇壓力導致了多種SARS-CoV-2變異株的出現。最近進化的變異株與祖先病毒的不同之處在于其刺突蛋白受體結合域（RBD）內發生了額外的糖基化。關于糖基化的獲得如何影響病毒適應性和人類適應性的具體細節尚不完全清楚。本研究中，研究人員剖析了BA.2.86亞譜系獲得的N354連接糖基化作為RBD構象控制元件在減弱病毒感染力方面的作用。在肝素硫酸鹽存在的情況下，病毒感染力得以恢復，肝素硫酸鹽針對“N354口袋”以緩解構象轉變的限制，從而導致“RBD向上”狀態，從而賦予病毒可調節的感染力。此外，N354糖基化改善了刺突蛋白的裂解和細胞間融合，特別是逃避了一組抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）抗體。結合在混合免疫背景下降低的免疫原性，這些結果表明，單一的刺突蛋白氨基酸糖基化事件可通過多種機制為人類提供選擇性優勢。

標題：Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2-specific T-cell responses are induced in people living with human immunodeficiency virus after booster vaccination.

出版信息：Chin Med J (Engl). 2024 Nov 20;137(22):2734-2744. doi: 10.1097/CM9.0000000000003176. Epub 2024 Jul 18.

研究簡介：T細胞介導的免疫對于有效清除病毒感染至關重要，但針對已接種多劑滅活嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）疫苗的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者（PLWH）體內由加強針所誘導的T細胞介導免疫應答尚不明朗。該研究顯示，ELISpot試驗和活化誘導標志物（AIM）試驗結果顯示，在接種第三劑滅活SARS-CoV-2疫苗后，HIV感染者和健康對照者的SARS-CoV-2特異性T細胞應答均有所增強，且針對奧密克戎（B.1.1.529）變異株的免疫應答幅度與針對野生型毒株相當。具體而言，通過ELISpot試驗檢測干擾素γ（IFN-γ）釋放量發現，HIV感染者和健康對照者的刺突蛋白特異性T細胞應答在第4周時顯著增加，且健康對照者的刺突蛋白特異性T細胞應答在第三劑疫苗接種后4周顯著強于HIV感染者。在AIM試驗中，HIV感染者和健康對照者的刺突蛋白特異性CD4+ T細胞應答均在第12周時達到峰值。此外，HIV感染者在第12周時誘導出的刺突蛋白特異性CD8+ T細胞應答顯著高于健康對照者。對于HIV感染者而言，經刺突肽刺激的外周血單個核細胞（PBMC）在第12周時釋放的細胞因子白細胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-22有所增加。此外，在第12周時，艾滋病病毒感染者（PLWH）體內IL-4和IL-5的水平高于健康對照者（HCs）。

標題：Antigenicity assessment of SARS-CoV-2 saltation variant BA.2.87.1.

出版信息：Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2343909. doi: 10.1080/22221751.2024.2343909. Epub 2024 May 2.

研究簡介：一種名為BA.2.87.1的SARS-CoV-2變異株的出現引起了全球關注，該變異株相對于BA.2具有65個刺突蛋白突變。本研究旨在闡明BA.2.87.1的抗原特性和免疫逃逸能力。研究發現，與JN.1相比，BA.2.87.1更易受到XBB誘導的體液免疫的影響。值得注意的是，BA.2.87.1在受體結合域（RBD）缺乏關鍵的逃逸突變，這使得多種被XBB或BA.2.86亞變異株逃逸的中和抗體（NAbs）能夠中和BA.2.87.1，盡管N端域（NTD）中的缺失，特別是15-23del和136-146del，能夠補償其對體液免疫的抵抗力。有趣的是，已發現幾種中和抗體藥物對BA.2.87.1恢復了療效，包括SA58、REGN-10933和COV2-2196。因此，本研究結果表明，在BA.2.87.1獲得多個RBD突變以達到與JN.1相當的免疫逃逸能力之前，它可能不會廣泛傳播。

標題：Convergent evolution of SARS-CoV-2 XBB lineages on receptor-binding domain 455-456 synergistically enhances antibody evasion and ACE2 binding.

出版信息：PLoS Pathog. 2023 Dec 20;19(12):e1011868. doi: 10.1371/journal.ppat.1011868. eCollection 2023 Dec.

研究簡介：嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）中的XBB譜系已在全球范圍內占據主導地位，并持續演化。在受體結合域（RBD）上，XBB譜系出現了L455F和F456L的趨同進化現象，這導致了具有顯著生長優勢的變異株出現，如EG.5、FL.1.5.1、XBB.1.5.70和HK.3。本研究表明，中和抗體（NAb）逃逸驅動了F456L的趨同進化，而F456L所引起的上位性轉變則促進了隨后L455F通過增強ACE2結合和進一步免疫逃逸的趨同進化。L455F和F456L能夠逃避針對RBD的1類公共中和抗體，降低了XBB突破性感染（BTI）和再感染康復者血漿的中和效力。重要的是，L455F單一替換顯著減弱了受體結合，然而，L455F與F456L的組合形成了相鄰殘基的翻轉，這導致了對中和抗體的抗性增強和ACE2結合親和力的提高。這種受擾的受體結合模式導致了ACE2結合的異常和中和抗體的逃逸，結構分析揭示了這一點。研究結果表明，上位性所帶來的進化靈活性不容小覷，SARS-CoV-2受體結合域的進化潛力仍然很高。

標題：Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting.

出版信息：Nature. 2024 Jan;625(7993):148-156. doi: 10.1038/s41586-023-06753-7. Epub 2023 Nov 22.

研究簡介：隨著SARS-CoV-2繼續進化，持續的體液免疫壓力下出現了新的突變體，如XBB譜系，能夠逃避疫苗接種或感染誘導的抗體，導致人群反復感染。mRNA疫苗平臺可以快速適應新的SARS-CoV-2變異株，但由于大多數人口接種了野生型的SARS-CoV-2毒株(WT)，使用抗原性不同于WT的變異株進行加強會主要喚起WT疫苗接種誘導的記憶B細胞，并掩蓋變異特異性B細胞的從頭生成，從而阻礙針對新變異株和新興變異株的適當體液免疫的產生。WT疫苗接種誘導的免疫印記對更新的加強劑的性能提出了重大挑戰。研究者檢測了小鼠模型和人類隊列中免疫印記的動力學，通過高通量單細胞V(D)J測序和深度突變掃描技術，從抗體表位層面揭示了免疫印記動態，證實了反復暴露于Omicron對于緩解新冠原始株病毒所賦予的免疫印記和引發更高水平的Omicron特異性抗體是非常必要的，也為全球COVID-19疫苗的更新和接種策略提供了新思路。

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