2024年5月16日，FDA加速批準安進DLL3/CD3雙抗Tarlatamab上市，用于治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC），商品名為Imdelltra。2024年12月29日，恒瑞醫藥發布公告，將DLL3 ADC新藥SHR-4849大中華區外全球權益授權給IDEAYA Biosciences。

靶點DLL3是Notch信號通路的重要分子，除小細胞肺癌，還在多種腫瘤廣泛表達。

The Oncologist, 2022, 27, 940–951

Notch 信號通路

配體與受體

Notch 受體包括 NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3 和 NOTCH4，其跨膜配體有 DLL1、DLL3、DLL4、JAG1 和 JAG2。

DLL1、DLL4、JAG1 和 JAG2 是激動性配體，DLL3 是異常配體，可拮抗 DLL1 - Notch 信號。

信號通路

配體與受體結合后，Notch 受體經 ADAM10/17 和 γ - 分泌酶依次剪切，產生 NECD、NTMD 和 NICD，NICD 進入細胞核與 CSL 和 MAML 結合，激活靶基因轉錄，即經典 Notch 信號通路；非經典信號通路包括 NTMD 依賴的 RAC1 激活、NICD 依賴的 NF - κB 激活和 ATM 抑制等。

Curr Opin Cell Biol. 2023

轉錄調控與修飾

經典 Notch 信號誘導 NICD/CSL 靶基因如 BMI1、CCND1、CD44 等的上調，其表達受 Notch 信號激活模式、靶基因表觀遺傳狀態和其他轉錄因子可用性影響。NICDs 會發生磷酸化、泛素化和 PARylation 等翻譯后修飾，以調節其穩定性和細胞內定位，進而微調細胞內 Notch 信號。

Notch 信號在腫瘤中的作用

信號異常激活或失活

在多種腫瘤中，Notch 信號分子改變頻繁，如在 T_ALL、部分胃癌、食管癌等中激活，在小細胞肺癌、鱗狀細胞癌等中失活。激活原因包括功能獲得性（GoF）NOTCH 改變、轉錄或表觀遺傳改變等；失活原因包括功能缺失性（LoF）NOTCH 改變、轉錄抑制等。

對腫瘤細胞的影響

Notch 信號激活可通過多種途徑促進腫瘤細胞增殖、存活和體內腫瘤發生，也可通過某些機制抑制腫瘤細胞增殖和存活，具有雙向調節作用。在不同腫瘤中，Notch 信號的致癌或抑癌作用取決于腫瘤類型和階段，如在 NSCLC 中致癌，在 SCLC 中抑癌。

Notch 信號在腫瘤微環境中的作用

與其他信號通路的相互作用: 腫瘤微環境中的細胞通過多種方式相互通信，Notch 信號與 FGF 和 WNT 信號通路相互作用，共同調節腫瘤微環境，維持腫瘤干細胞特性，影響腫瘤增殖。

對腫瘤血管生成和轉移的調節: 腫瘤血管生成過程中，Notch 信號通過多種機制調節血管內皮細胞的行為，影響腫瘤血管生成和轉移，其作用具有環境依賴性。

對免疫細胞的影響 ：Notch 信號參與免疫細胞的發育和穩態，在腫瘤微環境中，其介導的免疫調節更為復雜，與多種信號通路相互作用，影響免疫細胞功能，如促進腫瘤免疫逃逸。

針對 Notch 信號通路的治療藥物

J Hematol Oncol. 2023

γ - 分泌酶抑制劑

如 AL101、MRK - 560 等，可阻斷 Notch 受體的加工，但存在一定副作用，如腹瀉、疲勞等，部分藥物因療效有限或毒性問題在臨床試驗中失敗或終止。

抗體藥物

包括抗 DLL4、抗 NOTCH1 和抗 NOTCH2/3 單克隆抗體等，在臨床試驗中耐受性相對較好，但心血管毒性等副作用限制了其應用，單藥治療有效率較低。

雙特異性抗體等

如針對 DLL3 的 Rova-T 等，在臨床研究中顯示出一定療效，但也面臨如耐藥性等問題。除已上市的Tarlatamab，還有多個DLL3XCD3在不同階段臨床，如勃林格殷格翰DLL3/CD3雙抗BI 764532用于治療復發性/難治性廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）和其他復發性/難治性神經內分泌癌患者的II期臨床試驗獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心批準。

參考文獻

Diego Luigi Cortinovis et al, Harnessing DLL3 inhibition: From old promises to new therapeutic horizons, Front Med (Lausanne). 2022 Dec 1:9:989405. doi: 10.3389/fmed.2022.989405.

James Yao ,DLL3 as an Emerging Target for the Treatment of Neuroendocrine Neoplasms,The Oncologist, 2022, 27, 940–951

Charles M Rudin et al, Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small cell lung cancer, J Hematol Oncol. 2023 Jun 24;16(1):66. doi: 10.1186/s13045-023-01464-y.

Freddy Suarez Rodriguez et al, Mechanical regulation of the Notch signaling pathway, Curr Opin Cell Biol. 2023 Dec:85:102244. doi: 10.1016/j.ceb.2023.102244.

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