出品：格致論道講壇

以下內容為四川大學華西藥學院藥劑學系副教授鄧黎演講實錄：

大家好，我是鄧黎，來自四川大學華西藥學院，很高興來到格致論道和大家一起分享我和藥丸的故事。

我和格致論道的緣分可以追溯到2023年，我們和“億點點不一樣”合作的視頻《藥丸之美》獲得了當年首屆“格致科學傳播獎”年度影響力視頻，在B站也有了超過1500萬的播放量。當然，我和B站的緣分就更早了。

在我們學院，有一位老教授開設了一門爆款公共選修課，叫做《照相機原理及選購》。但在2015年，他要退休了，需要一個接班人，于是就讓我來接替他。

當時的我頂多算一個攝影愛好者，要給學生上課其實心里非常忐忑。因此，我就在B站關注了很多UP主，開始自學。我發現了一個內容做得非常好的UP主“影視颶風”。

當時好多東西我都不懂，所以想法很簡單——專業人士推薦什么，我就買什么。因為我的課程會涉及到照相設備。

大家看他的這些視頻，“GoPro——超乎你想象的‘6’”，非常吸引人，于是我們就買了GoPro。

“沒有缺點的Mavic 2 Pro”，一個設備都沒有缺點了，那應不應該買？于是我們又買了無人機。

就這樣，我們陸陸續續買了好多設備。直到有一天，他買了一臺價格100多萬的超高速攝像機，我們就發現，不能再跟著他買設備了。

有什么是永遠拍不夠的呢？

有了設備以后，我們就開始了拍攝，最開始主要是校園里拍。

我們拍了幾年校園，大概有幾十萬張的照片，那時我經常在朋友圈分享這些校園風光。但是因為我拍得太多了，其他老師也看膩了。于是有一天，有人就說：“你能不能拍點其他的，不要老發學校的照片？”

一位老師提到，美國化學會有很多關于巧克力豆在不同介質下變化過程的視頻，是很好的科普素材，建議我也去試試。于是我們就到市場上把所有的巧克力豆買了回來。

但實際上不到一個月，我們就把所有的巧克力豆拍完了。接下來拍什么呢？我想到了我的本職工作——藥劑學的教學和科研。

大家用到的藥品，包括片劑、膠囊劑、注射劑等等，這些劑型是怎么設計的？怎么制造的？如何控制其質量？這些其實都是我的本職工作。

特別是其中的片劑，有的迅速起效，有的緩慢起效，里面有很多不同的設計。如果可以把片劑在不同液體中的變化過程記錄下來，應該就可以說明其設計機理。而且，這樣的記錄也可以用于藥劑學專業課程的教學。

我當時查了一下，還沒有人做過這個事情，于是我們就開始拍攝藥片。

大家日常用到的藥品實際上主要由兩部分構成，一部分叫原料藥，另一部分叫輔料。我們通常需要在原料藥里加入合適的輔料做成合適的劑型。

比如大家都很熟悉的對乙酰氨基酚緩釋片。這種藥每片含有原料藥0.65克，還含有淀粉、微晶纖維素等多種輔料。這就帶來一個問題，不同配方對藥物的療效可能會有影響。這就像做菜，都以雞肉作原料，但如果配方不一樣，做出來的味道肯定差別很大。

除此之外，工藝也就是制備方法，對藥物的療效也可能有較大影響。比如做同樣一道菜，綿羊料理做的和六層樓先生做的味道差別可能也很大。

張嘴、閉嘴，藥就化了？

那我們要如何去拍攝呢？

很簡單，我們把藥片放在37℃的恒溫液體介質當中，用上下多個機位去記錄它的變化過程。所用到的液體介質也會根據人體胃腸道的不同生理環境來進行調整。

接下來和大家分享一些我們拍到的畫面。

第一個案例叫做Spritam，這個藥在國內還未上市，因此還沒有準確的中文名。它是全球首款采用3D打印技術制備的藥品，所含的原料藥叫做左乙拉西坦，用于治療癲癇。

對于癲癇這種疾病，大家是希望這個藥片快速起效還是慢速起效呢？相信大家看到視頻心里已經有了答案。這個藥片在接觸液體不到5秒就已經完全崩解了，起效速度算快的。

那有沒有更快的呢？我們找到一種凍干口崩片。口崩片在口腔中就可以迅速崩解、釋放、起效，凍干是指它采用的是冷凍干燥的工藝。

我們來看一下這兩者的對比，顯然凍干口崩片快于剛才提到的3D打印片。

如果沒有看清楚，我們可以把速度放慢，大家再看一次。凍干口崩片在接觸液面的瞬間就已經開始崩解了，我們甚至沒有辦法觀察到這個藥片以完整形態進入到液面以下的樣子。

當然，我們也可以從頂機位來看一下，效果是一樣的。

為什么要把藥片設計成迅速起效的樣子呢？第一，用于急救、搶救的藥物，你可以這樣設計。第二，這個藥物在服用的時候不用水，用唾液就可以了。第三，有些患者不愿意吃藥，強行讓他吃下去以后，他會趁人不注意把藥吐掉。凍干口崩片就可以避免患者出現這類行為。你把藥扔到患者嘴里，讓他閉嘴、再張嘴，這個藥一定已經化掉，開始起效了。

接下來我們來看一個釋放比較緩慢的藥片。

鹽酸羅匹尼羅緩釋片是一種治療帕金森病的藥物，藥物表面有一層薄膜包衣，主要起防潮作用。

藥片內部由3層構成，其中只有中間那層含有藥物，上下兩層都是不含藥物的。這兩層我們把它叫做阻滯層，它的作用主要是控制中間的含藥層與液體的接觸面積，從而使藥物的釋放速度更加緩慢。除此之外，這個藥物在胃里面會劇烈膨脹，從而可以在胃里面停留更長的時間。這也是為了達到療效而采用的特殊設計。

大家可以想一想，這個藥能不能掰開服用？顯然是不能的。

什么是仿制藥？

前面我們提到，相同的藥品可能由不同的廠家生產，這些廠家的配方、工藝都可能存在差異。這里面就涉及到了原研藥和仿制藥的概念。

▲替米沙坦片（80mg） 共11家

原研藥是指全球首款研發出來的藥品。原研藥的專利到期以后，各國政府都會鼓勵自己的藥企去開發仿制藥。這是一件好事，因為可以降低國家的醫保開支和老百姓的用藥負擔，讓更多人用得起藥。

我們國家在2016年開始，要求國內仿制藥必須通過仿制藥一致性評價。也就是說，仿制藥應該和原研藥在質量、療效上一致。通過了仿制藥一致性評價的藥品的包裝盒上就會有一個這樣的小藍標。

為什么要有仿制藥一致性評價呢？我們先來看下未過評的藥物。替米沙坦片是一種治療高血壓的藥物。這個視頻是在pH 1.2的鹽酸溶液中拍攝的，模擬的是藥片在胃里面的變化情況。大家覺得在視頻里是原研藥起效更快還是仿制藥起效更快呢？我想大部分人都會覺得仿制藥起效更快。

但是，我們看到的崩解并不一定意味著原料藥的釋放。就這個案例來講，其實原研藥釋放得更快，因為它里面有特殊的設計。

替米沙坦片在pH1.2的時候的溶解度很低，當pH升高，它的溶解度就會增加。因此原研的替米沙坦片里加入了堿性物質，當酸性的溶液滲透進入到藥片內部的時候，和片劑內部的堿性物質發生反應，從而讓pH升高，使原料藥溶解。

原料藥溶解以后，就擴散到了片劑的外部，接觸到酸性的液體再次產生沉淀。這就是為什么可以看到這樣一個很特殊的現象。而仿制藥雖然崩解得很快，但是我們測過了，它的成分基本上沒有在液體里釋放出來。

于是，這個廠家通過幾年的努力改進了配方和工藝，在2023年通過了仿制藥一致性評價。

可以看到，通過了一致性評價的產品跟原研相比在可視化特征方面比較一致，說明兩者的設計使藥物的釋藥速度一致了。

如何讓藥物釋放得緩慢又均勻？

接下來我們再看一個案例：硝苯地平控釋片。控釋片是什么意思？簡單來講，控釋片就要將藥物釋放的速度控制得緩慢而均勻。這也是一個治療高血壓的藥物，但是一天只需要吃一次。

這就是硝苯地平控釋片，它的表面有一個粉紅色的薄膜包衣，這層包衣有防潮的作用，對藥物釋放沒有太大的影響。去除包衣以后可以看到黃色層和紅色層。

如果把藥片從中間截開，可以看到最外層是薄膜包衣層。往里有一層稍厚的半透膜包衣層，這一層有個特點，水分可以通過它從外面進入到片劑內部，但是內部的原料藥沒有辦法通過這一層釋放到外面去。

這個藥片中間還有兩層，下面的紅色層叫做助推層，不含任何藥物。黃色層是含藥層，藥物全部在這一層。藥片頂部還采用激光打孔技術打了一個小孔，目的是為了給藥物釋放提供一個通道。

當這個藥片放到液體介質中，外面的薄膜包衣層會先散掉，水分通過半透膜層進入到片劑的內部。紅色的助推層吸水以后發生劇烈膨脹，黃色的含藥層吸水以后會變成混懸的顆粒。由于有推動力的存在，黃色的顆粒會逐漸以一種恒速緩慢的方式被推出藥片之外，這個過程可以持續很長一段時間。這也是它叫做控釋片的原因。

由于紅色層的推力足夠大，在最后我們也會看到推動層的輔料從這個小孔中被推出來。

那我們國家的仿制藥情況怎么樣？在2018年的時候，我們找到了一家沒有通過一致性評價的仿制藥進行了對比。

仿制藥在推動黃色含藥層的速率方面看起來比原研藥更快。但快就意味著好嗎？并不是這樣。

一般來講，仿制藥應該要做到和原研藥相同的釋放速率。除此之外我們也可以看到，仿制藥推出來的藥物顆粒大小和原研藥相比還是存在一定差異的。

到了2022年，市場出現了幾家通過了一致性評價的這個藥品，我們也把它們拿回來做了對比。

這里面的01號是原研藥，02號、03號和04號都是通過了仿制藥一致性評價的仿制藥。我們重復進行了3次的對比，大家可以看到這3個仿制藥在黃色顆粒層的推出速率方面、顆粒大小方面和原研藥比較一致了。

在網上我們可能看過這個新聞：“降壓藥居然發了芽？怕是買了個‘假藥’吧！”

那么這是假藥嗎？一些患者把藥買回家以后有個習慣，就是拆除包裝，把藥品放到自己按天分類的藥盒里，哪天吃哪個藥提前安排好。但我們剛才提到這個藥的釋藥機理，當空氣中的濕度太大的時候，水分會透過半透膜層進入到片劑內部，片劑內部的紅色層會膨脹，從而把黃色層的藥物推出來，這就是你觀察到的“發芽”現象。所以說，這個不是假藥，而是沒有保存好。

還有一些患者特別仔細，用了這個藥以后會從自己的排泄物里發現一個完整的藥殼，然后就認為這個藥沒有起效。其實這個藥殼就是我們剛才提到的半透膜包衣層，它是不溶解的，會隨著人體的胃腸道運動排出體外。這也是正常的，大家不用擔心。

眼見為實的力量

我們為什么要拍這些藥物呢？我們在2018年開拍的時候，就提到過Seeing is Believing，眼見為實，其實就是想看看這些藥片的釋放過程到底是什么樣子，因為全球都沒有人拍過。

▲新方法助力固體制劑釋藥機理的精準描述

做了幾年以后，我們發現這個方法還可以用來做一些深入的研究，我們也因此在行業內還算不錯的雜志上發表了一些文章。

除此之外，我們也用可視化的方法讓大家看到了國內仿制藥的進步，也希望大家對我們國家那些通過了仿制藥一致性評價的仿制藥有更多信心。

現在，我們也在和一些重視藥劑學的企業合作，用我們的方法助力它們的仿制藥甚至是創新藥的高效開發，一起推動國內藥物制劑的高質量發展。

借此機會，我也想感謝給我們提供幫助的機構、老師、個人和一些行業內的大咖。正是有了他們的幫助，我們才能不斷地進步。

未來，我們打算拍攝更多的藥丸崩解過程，粗略算了一下，大概還有幾千種等待著我們去拍，在我退休之前應該可以拍完。我們也希望更多的人可以看到這些視頻，更多的人可以去了解藥劑學這個小眾學科。

但是，如果我們要自己建一個數據庫的話，那就太貴了。所以我也感謝B站，因為B站提供了一個很好的平臺，讓我們可以以4K分辨率上傳這些視頻。我們也想借B站，去建立一個全球最完善的固體制劑崩解釋放過程可視化的素材庫，如果大家感興趣，可以在B站關注我們（Initial_Pharmacy）。

謝謝大家。