2025年JPM大會已完美落幕，各大藥企各顯神通，紛紛帶來看家本領。上篇，我們梳理了： 。本篇我們將梳理今年JPM大會期間，Arvinas、百濟神州和Kymera Therapeutics 等多家公司披露了其靶向蛋白降解藥物（TPD）最新進展。

作者｜小麥

01

Arvinas：行業龍頭，進軍神經領域

Arvinas在靶向蛋白降解領域處于領先地位， 其研發管線包括多個PROTAC藥物，如用于治療雌激素受體陽性/人表皮生長因子2陰性（ER+/HER2-）乳腺癌的vepdegestrant（ARV-471），用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的ARV-766，以及能穿透血腦屏障的口服降解劑ARV-102（LRRK2）用于治療帕金森病（圖1）[1]。

Arvinas與多家大型制藥公司建立了合作關系，包括與輝瑞達成20億美元合作，以及與諾華達成超10億美元合作。這些合作有助于加速其PROTAC藥物的研發和商業化進程。

圖1. Arvinas研發管線

Vepdegestrant是一種選擇性、口服生物利用度高且強效的小分子降解劑，能夠特異性靶向和降解雌激素受體（ER）。在臨床前研究中，Vepdegestrant在腫瘤細胞中顯示出高達97%的ER降解率，并在多種ER驅動的異種移植模型中顯著縮小腫瘤。

Vepdegestrant是首個進入臨床3期的PROTAC藥物，Arvinas和輝瑞計劃到2025年公布針對二線ER+/HER2-轉移性乳腺癌（mBC）患者的3期單藥治療臨床試驗VERITAC-2的主要數據，并在ER+/HER2- mBC患者中啟動兩項新的3期聯合試驗（圖2）。

圖2. 3期單藥治療臨床試驗VERITAC-2方案

除此之外，Vepdegestrant還在臨床上開展多項實驗，包括評估Vepdegestrant聯合CDK4/6抑制劑在重度預處理的局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者中的安全性和有效性的I/II期VERITAC研究，評估Vepdegestrant與CDK4/6抑制劑聯合治療局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者的效果和安全性的1期TACTIVE-U研究等（圖3）。

圖3. Vepdegestrant臨床實驗布局

ARV-102是由Arvinas公司開發的一種新型口服PROTAC降解劑，旨在穿過血腦屏障，靶向降解富亮氨酸重復激酶2（LRRK2），這是一種大型多結構域支架激酶。LRRK2活性和表達的增加在遺傳上參與多種神經疾病的發病機制，包括帕金森病和進行性核上性麻痹（圖4）。

圖4. 靶向LRRK2的口服PROTAC ARV-102

與傳統的LRRK2激酶抑制劑相比，ARV-102顯示出更好的靶向結合、更高的效力以及更強的通路結合能力。在小鼠模型中，ARV-102的效力比激酶抑制劑高出約100倍，能夠顯著影響大腦中的靶標和溶酶體通路標記物Phospho RAB（圖5）。

圖5. ARV-102比抑制劑顯示更強活性

2024年2月20日，Arvinas宣布已完成ARV-102在1期臨床試驗中的首位受試者給藥。該試驗由荷蘭萊頓人類藥物研究中心（CHDR）招募健康志愿者，旨在評估ARV-102在人體中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學情況，包括評估LRRK2降解情況及探索LRRK2通路生物標志物。

ARV-393是由Arvinas公司開發的一種口服小分子BCL6降解劑，通過連接鏈將BCL6抑制劑與CRBN配體連接而得。

ARV-393在幾種NHL細胞系來源的異種移植模型中表現出劑量響應性的腫瘤生長抑制，這與BCL6的降解相關（圖6）。

圖6. ARV-393的細胞活性

在臨床前研究中，ARV-393在多種非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者來源的異種移植模型中誘導腫瘤消退（圖7）。

圖7. ARV-393小鼠體內藥效

目前，ARV-393正在進行一項多中心、首次人體、1期臨床試驗（NCT06393738），旨在評估ARV-393在晚期B細胞NHL或nTFHL-AI患者中的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和初步抗腫瘤活性。

Arvinas還在開發針對KRAS-G12D突變的PROTAC降解劑，旨在通過降解KRAS-G12D蛋白來治療癌癥。

在臨床前研究中，該KRAS-G12D降解劑在多種腫瘤細胞中顯示很強的抑制活性（圖8）。

圖8. KRAS-G12D降解劑小鼠體內藥效

02

百濟神州：打造獨有CDAC技術平臺

百濟神州的CDAC（Chimeric Degradation Activating Compound）技術平臺是一種創新的蛋白降解技術，旨在通過靶向降解特定蛋白質來治療疾病。CDAC平臺具有更廣泛的E3連接酶識別能力以及組織特異性等優勢。

BGB-16673是百濟基于其CDAC平臺開發的首款口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，通過觸發BTK蛋白的消除，防止BTK活性并中斷其作為結合伴侶的功能。它對野生型BTK和多種突變型BTK均有效。BTK在B細胞的發育和成熟中起重要作用，多種血液癌癥細胞表現出過度的BTK活性，導致癌細胞的生存和生長[2]。

2024年8月，BGB-16673被FDA授予快速通道認定，用于治療既往接受過至少兩線治療（包括BTK抑制劑和BCL2抑制劑）的復發/難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者。

在2024年歐洲血液學協會年會上公布的1/2期首次人體試驗（CaDAnCe-101，NCT05006716）數據顯示，BGB-16673用于治療既往接受過多線治療的R/R CLL/SLL患者具有可耐受的安全性和良好的有效性（圖9）。

圖9. CaDAnCe-101實驗結果

百濟計劃在2025-2026年啟動與禮來的Pirtobrutinib頭對頭的針對R/R CLL的3期臨床研究。

BGB-60366是由百濟研發的一款具有差異化作用機制的新型EGFR降解劑（EGFR CDAC），通過獨特的機制有望實現EGFR信號的完全抑制，破壞EGFR支架功能，產生持久的信號抑制作用。在前期治療線中，其非冗余機制有望有效防止耐藥性的發生，為患者提供更長久的治療效果。

臨床前研究顯示，BGB-60366對奧希替尼敏感和耐藥的EGFR突變均表現出較高的有效性，同時對野生型EGFR無影響，蛋白質組選擇性良好，每日口服給藥即可表現出較強的治療效果（圖10）。

2024年11月14日，百濟神州的BGB-60366片的臨床試驗申請已成功獲得中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）受理，已于2024年12月啟動一項開放標簽、多中心的1a/1b期臨床研究，評估BGB-60366在晚期或轉移性EGFR突變的非小細胞肺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和初步抗腫瘤活性。該研究計劃納入93名受試者。

圖10. BGB-60366臨床前結果

BGB-45035是由百濟基于CDAC技術平臺研發的一款靶向IRAK4的蛋白降解劑，臨床前研究顯示，BGB-45035對IRAK4的降解效果顯著，能夠有效抑制炎癥信號通路，從而發揮良好的抗炎作用（圖11）。

2024年6月，百濟神州啟動了一項評估BGB-45035在健康受試者中單次和多次遞增劑量的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學以及食物效應的1期隨機研究，隨后8月14日，BGB-45035片獲得CDE的臨床試驗默示許可，擬用于治療中重度特應性皮炎。

圖11. BGB-45035臨床前結果

03

Kymera Therapeutics

深耕免疫疾病降解劑

Kymera Therapeutics是一家成立于2015年專注于開發蛋白降解劑的創新型企業，布局的靶點有IRAK4、STAT6、TYK2等，主要用于治療癌癥和免疫性炎癥疾病，如化膿性汗腺炎（HS）、特應性皮炎（AD）和炎癥性腸病（IBD）等（圖12）[3]。

圖12. Kymera Therapeutics臨床管線和關鍵節點

KT-474是一種潛在的first-in-class的IRAK4降解劑，正在開發用于治療TLR/IL-1R驅動的免疫炎癥性疾病，例如特應性皮炎、化膿性汗腺炎、類風濕性關節炎等（圖13）。

與靶向單一細胞因子的單克隆抗體相比，KT-474旨在更廣泛地阻斷TLR/IL-1R介導的炎癥，通過消除 IRAK4的激酶和支架功能來實現通路抑制。

2020年7月，Kymera 曾與賽諾菲達成多項計劃的戰略合作，獲得1.5億美元的預付款，并可能獲得超過20億美元的潛在開發、監管和銷售里程碑，以及可觀的特許權使用費。

2023年11月13日，Kymera公布了KT-474的1期臨床試驗取得積極結果，并發表于《Nature Medicine》。

研究結果顯示：在105名健康志愿者（HV）中，單劑量600-1600 mg后IRAK4降解平均降低≥93%，14天后單劑量50-200 mg后平均降低≥95%，在接受75 mg KT-474治療的患者中，血液中也實現了類似的IRAK4降解，表明該藥物對緩解化膿性汗腺炎（HS）和特應性皮炎（AD）患者的疾病負擔和癥狀產生了積極的作用，且在中度至重度疾病患者中觀察到了全身抗炎作用。

2023年12月7日，Kymera Therapeutics宣布第一位患者已在2期ADVANTA研究中接受給藥，用于評估KT-474在特應性皮炎（AD）中的作用，觸發與賽諾菲合作產生的1500萬美元里程碑付款。

圖13. KT-474臨床實驗結果

KT-295是一種潛在的first-in-class的TYK2降解劑，通過降解TYK2來抑制其激酶和支架功能，從而廣泛阻斷IL-23、IL-12和I型干擾素（IFN）信號通路。與傳統的小分子抑制劑不同，KT-295在皮摩爾水平上顯示出強大的降解活性，并且在臨床前動物模型中顯示出比KT-294更強的體內活性（圖14）。

KT-295在臨床前研究中顯示出對TYK2的高度選擇性和強大的降解活性，有望成為首個在IBD和銀屑病等疾病中達到類似生物制劑效果的口服療法，Kymera計劃在2025年上半年將KT-295推進到1期臨床試驗，并預計在當年晚些時候報告1期數據。

圖14. KT-295是一種潛在的first-in-class的TYK2降解劑

KT-621是一種潛在的first-in-class的口服STAT6降解劑，通過降解STAT6來抑制其轉錄因子功能，從而廣泛阻斷IL-4/IL-13信號通路，調節過敏性2型炎癥反應。

KT-621在多種臨床前模型中表現出與度普利尤單抗相當或優效的活性，且耐受性良好。在hIL4/hIL4RA人源化小鼠的鼻內塵螨（HDM）誘導哮喘模型中，口服KT-621耐受良好，連續給藥30天，與度普利尤單抗的體內療效相當（圖15）。

圖15. KT-621臨床前藥效結果

KT-621對STAT6的選擇性優于其他STAT6，且在關鍵的人TH2細胞檢測中完全阻斷IL-4/IL-13功能，其皮摩爾效價優于度普利尤單抗（圖16）。

圖16. KT-621的PK/PD結果

KT-621的1期臨床試驗已于2024年10月24日開始給藥，預計2025年上半年公布初步結果。該試驗將評估KT-621在健康志愿者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。

Kymera計劃在2025年第二季度開始針對特應性皮炎（AD）患者的Ib期試驗，預計數據將在第四季度公布，AD和哮喘的IIb期試驗計劃分別于2025年底和2026年初開始。

小結

靶向蛋白降解領域正在蓬勃發展，全球各大藥企和新興企業紛紛加入布局，已經有多款藥物進入臨床，尤其是Arvinas的ARV-471和BMS的BMS-986365都已進入臨床3期，相信不久的將來就會有首款靶向蛋白降解藥物獲批上市。

參考文獻

1.Arvinas: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference

2.BeiGene: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference

3.Kymera Therapeutics: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference

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