接觸到一個特應性皮炎有點嚴重的女孩子，她說身上很多地方都有皮損以及色素沉著。最近她認識一個很有感覺的男生，但因為身上疤痕的問題，一直不敢坦然面對，甚至覺得自己這一生都會背著這個包袱，永遠無法幸福。

其實，我覺得不要那么悲觀，因為新技術不斷出現，可能會讓特應性皮炎的難題也被攻克。今天來和大家聊聊如何應對自身免疫疾病？

01，嵌合免疫細胞治療自身免疫疾病

就拿過去的2024年為例，如果你關注過科技進展，也會發現新技術的加速應用。

2024年最值得關注的科技是什么？不同領域的人各有關注重點。有趣的是，頂級期刊Nature和Science的年度十大科學科技上，同一個科學問題上觀點一致，即利用嵌合免疫細胞治療自身免疫疾病【1,2】。自身免疫類疾病常伴有數病并存的表現，生物制劑新療法的出現為這類復雜疾病的治療帶來新希望。

Nature和Science的十大都給了嵌合免疫細胞治療

目前，國內也涌現了很多創新藥企，開發了各種針對自身免疫病發病因子的藥物，比如針對IL-4的——司普奇拜單抗（用于治療：特應性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉）；對IL-1的——利納西普（用于治療：青少年冷吡啉相關周期性綜合征）；和針對IL-17的——賽立奇單抗（用于治療：銀屑病）等等。

而這次Nature和Science十大都給了嵌合免疫療法用于自身免疫疾病，那對于特應性皮炎這種自身免疫疾病，未嘗不是一個新的可能。

02，自身免疫病，免疫系統的“自我攻擊”

曾在《武林外傳》中，秀才和姬無命的精彩辯論，讓姬無命得出“我殺我自己”的悖論，此后“我X我自己”成為經典梗在很多彈幕、聊天里中廣泛傳播。而自身免疫病，正是現實中的“我X我自己”。人體的免疫系統本是強大的守護者。既能抵御外來細菌、病毒等有害微生物，又能清理自身有害的病變，如炎癥、變異細胞等。然而，在自身免疫病患者體內，免疫系統卻 “敵我不分”，將攻擊矛頭指向自身。

在眾多自身免疫相關病癥中，2 型炎癥疾病較為常見且復雜，涵蓋特應性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘、食物過敏等多種疾病。下面以發展相對成熟、邏輯鏈較為清晰的特應性皮炎為例，看看科學家和醫生如何破解自身免疫難題。

03，什么是特應性皮炎？

特應性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一種慢性皮膚炎癥，與其他皮炎不一樣，它屬于自身免疫疾病。因為機體的免疫細胞對皮膚屏障受損產生持續性異常應答，引發難以治愈的皮炎癥狀。不僅如此，特應性皮炎還常引發鼻炎、哮喘等疾病，可謂 “一病變多病”，因此，探尋有效的應對方法迫在眉睫。

那如何應對自身免疫病——特應性皮炎？下面就來和大家聊聊。

04，簡單粗暴的方法——壓制免疫

首先，簡單粗暴的開端：壓制免疫，由于大量人群飽受特應性皮炎困擾，相關應對研究很早就已展開。研究人員發現特應性皮炎與免疫關系密切，于是臨床選擇了一個看似簡單直接的方法：壓制免疫。畢竟免疫在特應性皮炎發病中起關鍵作用，壓制免疫，確實能減輕皮炎癥狀。但很快，問題接踵而至。

人體免疫是全方位保障機體健康的，當整體免疫被壓制，各種問題紛紛顯現。使用免疫抑制劑后，急性腎損傷、肝中毒、發熱等免疫抑制劑相關臨床事件發生率升高【3】。同時，癌癥發病率也有所上升。這不難理解，因為識別和清除腫瘤細胞是免疫的重要功能之一，免疫被壓制后，對腫瘤的監管能力減弱，癌癥發生風險自然增加。

05，相對精準的突破：JAKi免疫抑制劑

面對廣泛免疫抑制劑的問題，研究人員經過不斷的探究發現，JAK在特應性皮炎發病中占據重要位置地位。作為一種非受體型酪氨酸激酶，JAK能與多種細胞因子（如白細胞介素ILs）相互作用，形成復雜的免疫信號網絡，而JAK抑制劑可以通過抑制JAK的活性，阻斷免疫細胞的信號轉導，調節免疫反應，從而發揮免疫抑制作用。

很快，一系列針對JAK的抑制劑被開發出來，比如口服型JAK抑制劑烏帕替尼（Upadacitinib）、阿布昔替尼（Abrocitinib）、外用型JAK抑制劑迪高替尼（Delgocitinib）和 蘆可替尼（Ruxolitinib）等，極大豐富了特應性皮炎的治療手段。

然而，隨著用藥時間延長，新問題逐漸暴露。一方面，JAK涉及多個細胞因子信號通路，抑制JAK，不可避免地會對其他正常生理功能產生影響。另一方面，當細胞內JAK1抑制劑濃度升高時，JAK1抑制劑會選擇性喪失，導致治療效果下降。因此，我們仍需要更精準的治療策略

06，更精準的進階：單抗藥物

如何實現更精準的治療？隨著對特應性皮炎研究的深入，發現這是一個極為復雜的過程，因為特應性皮炎涉及多個基因，難以通過針對單個基因解決問題，而廣譜性治療又會重蹈覆轍。那么，能否找到一種同時應對多個基因的方法呢？這就需要借助蛋白質結構。蛋白質結構的空間構象上不同部位有對應的結合位點，利用這一特性可讓蛋白質發揮多重功能。

在應對特應性皮炎及過敏性鼻炎、哮喘、過敏等2 型炎癥疾病時，科學家將目光投向JAK之外的IL家族，尋找能結合多個IL的蛋白質抗體就成為了關鍵。事實上，這個想法難度極大，以司普奇拜單抗的研發為例，從百億級抗體庫中篩選，絕大多數抗體皆無法結合多個位點，或存在結合穩定性等問題。

經過多重篩選，最后才獲得了500個具有較大潛力的高結合抗體，再根據空間構象進一步篩選，最終才得到了穩定性及免疫原性良好的司普奇拜單抗。從蛋白質結構來看，司普奇拜單抗在結合蛋白質空間結構上具有明顯優勢，它可同時結合IL-4Rα，IL-13 Rα1和IL-13。而這些白介素因子正是特應性皮炎發生過程中的關鍵因子。

臨床研究表明，司普奇拜單抗能更好地應對特應性皮炎，EASI-75應答率高達92.5%。它還能有效改善特應性皮炎的瘙癢癥狀，起效相對迅速。據醫生反饋，部分患者用藥1日即可感到瘙癢改善，隨后皮疹逐漸消退，整體改善速度在同類藥物中領先。

臨床數據也顯示，司普奇拜單抗對頭頸部、軀干部、四肢部位均有改善作用。尤其是以往生物制劑皮損消退效果不佳的頭頸部，司普奇拜單抗也能取得較好的改善效果。

由于司普奇拜單抗更精準地針對特應性皮炎，在一定程度上避免了傳統廣泛免疫抑制劑的諸多問題。同時，它在其他免疫相關疾病中也展現出了應用前景，比如最新獲批的慢性鼻竇炎伴息肉適應癥。

07，未來可期：CAR-T療法

如今，隨著免疫學的發展，新一代免疫療法——CAR-T療法正在興起。CAR-T即chimeric antigen receptor T cells的縮寫，中文為嵌合抗原受體T細胞治療。從名稱可知，它是通過對免疫T細胞的改造，使其具備更強的細胞識別能力。而免疫細胞失靈恰恰是各類免疫疾病的根源，特應性皮炎也不例外。在其發病過程中，自身反應性T細胞可以在各個層面參與皮膚的免疫反應【5】。

傳統上，我們難以直接操縱T細胞，但近年來CAR-T技術的發展，為其提供了可能。或許在未來，我們將可以看到CAR-T技術在特應性皮炎治療中的更多應用。

最后，我覺得，2024年的Nature和Science十大都給了嵌合免疫療法治療自身免疫病這種極其疑難的疾病，本身意味著這種技術在快速突破，所以特應性皮炎的解決并不遙遠，因此不要悲觀！

1 NATURE’S 10 Ten people who helped shape science in 2024.Nature | Vol 636 | 19/26 December 2024 | 543

2 SCIENCE 2024 Breakthrough of the year.Science Volume 386, Issue 6727: 2024 Dec 2024

3 Armstrong, April W., et al. "Real-world utilization patterns of systemic immunosuppressants among US adult patients with atopic dermatitis." PLoS One 14.1 (2019): e0210517.

4 Weidinger, Stephan. "Atopic dermatitis. Nature Reviews (2018) 4: 1."

5 Carlier, Tina De Bruyn, et al. "Autoreactive T cells and their role in atopic dermatitis." Journal of autoimmunity 120 (2021): 102634.