本文回顧總結了醫學細胞生物學領域2024年度中國科研人員取得的五項重要科學進展，這些發現為相關疾病的治療提供了新的方向。

▉一、揭示單核細胞分泌的組織蛋白酶酶原是糖尿病微血管并發癥的干預靶點

2024年2月29日，美國心臟協會主辦的血管基礎研究領域國際期刊Circ Res在線發表了中國醫科大學生命科學學院趙偉東課題組最新研究成果，題為“Monocytes release pro-cathepsin D to drive blood-to-brain transcytosis in diabetes”。該研究為糖尿病腦微血管病變的治療提供了新靶點。

2型糖尿病是全球范圍內日益嚴重的人類健康問題，血管并發癥是糖尿病致死和致殘的主要原因，但2型糖尿病腦微血管病變的機制尚不明確。目前已知單核細胞參與形成動脈粥樣硬化，然而，單核細胞與內皮細胞的“對話”是否參與糖尿病腦微血管病變有待探討。

趙偉東課題組通過高通量測序發現，糖尿病患者循環血單核細胞組織蛋白酶D（CTSD）表達升高，據此構建了單核細胞表達人源CTSD的轉基因小鼠，發現該小鼠出現了腦微血管通透性增加、伴隨認知障礙，與糖尿病腦微血管病變患者表型相似。在機制方面，該課題組發現糖尿病時循環血單核細胞釋放CTSD酶原（pro-CTSD）與腦血管內皮細胞表面低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）相結合，上調小窩蛋白1表達并激活轉胞吞作用，進而導致腦微血管出現滲漏。更重要的是，單核細胞特異性敲除CTSD對糖尿病腦微血管滲漏及相關的認知障礙具有明顯的保護作用。

該研究發現了單核細胞分泌的pro-CTSD在糖尿病腦微血管病變中的新作用，揭示了pro-CTSD是糖尿病微血管并發癥的干預靶點，對未來糖尿病微血管并發癥治療具有一定的臨床指導意義。

▉二、揭示肺癌多胺分解代謝激活產生的脆弱性與靶向策略

2024年3月21日，Proc Natl Acad Sci USA發表了復旦大學王勇波課題組最新研究成果，題為“Activation of polyamine catabolism promotes glutamine metabolism and creates a targetable vulnerability in lung cancer”。

多胺是一類多陽離子烷基胺代謝物，參與多個基本細胞生物學過程。多胺代謝在腫瘤中通常失調，引起多胺水平升高，被認為是癌癥的治療靶點。靶向多胺代謝的藥物盡管在臨床前研究中展現出抗癌活性，然而單獨使用這些藥物對癌癥患者的療效十分有限。因此，了解癌細胞如何通過代謝重編程抵抗多胺代謝藥物療效具有重要意義。本研究運用代謝組學和轉錄組學發現，肺癌細胞中遺傳及藥物激活多胺分解代謝關鍵酶精脒/精胺N1-乙酰基轉移酶1（SAT1）顯著上調谷氨酰胺代謝，促進谷胱甘肽（GSH）合成從而減少氧化應激和支持細胞生長。多胺分解激活劑聯合谷氨酰胺代謝抑制劑或GSH合成抑制劑協同抑制非小細胞肺癌細胞增殖與腫瘤生長。該研究揭示了肺癌細胞中多胺分解代謝激活促進對谷氨酰胺的依賴，產生可靶向的脆弱性，為肺癌提供了有效的聯合治療策略。

▉三、肝臟中靜息態肝干細胞被識別鑒定

海軍軍醫大學胡以平教授團隊與同濟大學李思光教授團隊等國內外多家實驗室通力合作，成功地識別鑒定了肝臟內靜息態肝干細胞的存在，為肝臟結構和功能的穩態維持，以及其損傷修復相關生物醫學問題的研究，奠定了新的基礎。該研究結果2024年6月17日發表于Adv Sci，題為“VEGF-FGF signaling activates quiescent CD63+liver stem cells to proliferate and differentiate”。

肝臟是機體消化和代謝的重要器官，肝臟許多疾病的發生都是由于肝臟再生修復機制異常的緣故。20世紀50年代發現在受損傷肝臟中的Hering管（CoH）周圍有一種形態上很特別的“卵圓細胞”的出現，并推測這種“卵圓細胞”可能是具有參與肝臟損傷修復功能的“肝前體細胞”。盡管這一發現在后來的研究中未能得到證實和公認，但它開啟了采用現代科學技術探討肝臟再生修復機制的先河。在后續的發展中，由于“組織干細胞”概念的出現，肝臟再生修復研究領域的重點便聚焦于“肝干細胞”的尋找和認識。于是，先后在肝臟中發現了許多具有干細胞特性的細胞，而且也證明了它們之中的一些細胞類型具有肝膽雙向分化特性和參與肝臟損傷修復的功能。然而，在肝臟中到底哪種細胞是真正的肝干細胞，它們在活體肝臟組織中的空間定位在哪里，它們在肝臟損傷修復中具有什么作用等基本生物學問題則一直未能得到回答。

為了回答以上問題，團隊研究人員通過Krt19CreERT譜系示蹤技術結合單細胞轉錄組測序，發現膽管細胞含有干細胞亞群并描述了其分化路徑。差異基因表達分析提示表面標志物CD63可以識別出肝干細胞群體。通過組織原位染色，發現CD63+細胞定位于特定干細胞巢：CoH和膽周腺（PBG）區域。通過培養、分化、移植示蹤等一系列指標確定了CD63+細胞是肝臟中的干細胞。接著，團隊成員對CD63-lineage細胞進行了單細胞轉錄組測序分析，發現CD63+肝干細胞也具有靜息和活化的狀態。通過組學和實驗證明血管內皮生長因子（VEGF）和成纖維細胞生長因子（FGF）信號通路可激活處于靜息狀態的肝干細胞參與肝臟的損傷修復。

綜上，該研究揭示了肝臟干細胞具有靜息和活化的狀態，發現了VEGF-FGF信號是激活肝干細胞的分子開關，得到了通過微環境的改變可以有效地調控肝干細胞命運的證據，為慢性肝臟疾病治療的研究提供了新的思路，也為肝臟原位損傷修復研究領域的興起奠定了基礎。

▉四、揭示DNA損傷應激通路ROS-ATM-CHK2-USP7軸穩定p53新機制

p53作為一種重要的腫瘤抑制蛋白，通常處于低表達狀態。DNA損傷、基因組穩態失衡以及氧化應激等壓力下，激活共濟失調毛細血管擴張癥突變檢查點激酶2（ATM-CHK2）通路，磷酸化修飾p53，抑制雙微體同源基因2（MDM2）對p53的泛素化進而穩定p53。p53通過促進細胞周期阻滯、細胞凋亡、衰老、自噬和免疫反應等細胞生物學行為維系細胞穩態。此外，泛素特異性蛋白酶7（USP7）亦可通過去泛素化修飾p53，增強p53的穩定性，然而其去泛素化調控的激活機制尚不清楚。

2024年6月25日，中國醫科大學曹流教授團隊在Cell Rep上發表了題為“The phosphorylation-deubiquitination positive feedback loop of the CHK2-USP7 axis stabilizes p53 under oxidative stress”的研究論文。發現氧化應激壓力下，活性氧（ROS）激活ATM-CHK2途徑，CHK2在S168和T231位點磷酸化USP7，促進USP7去泛素化p53并維持其穩定性。此外，USP7還能夠去泛素化CHK2并增強其穩定性，在CHK2和USP7之間形成正反饋回路。該研究揭示了氧化應激壓力下，DNA損傷應激通路ROS-ATM-CHK2-USP7軸穩定p53，進而維系細胞穩態的分子機制。

▉五、揭示Sirtuin家族調控阿爾茨海默病的表觀遺傳新機制

阿爾茨海默病（AD）是與年齡密切相關的神經系統退行性疾病。中國醫科大學曹流教授團隊長期聚焦于NAD+依賴的去乙酰化酶Sirtuins家族與AD的表觀遺傳調控機制的研究。

2022年7月，曹流團隊在Cell Rep發表了題為“Inhibition of SIRT2 promotes APP acetylation and ameliorates cognitive impairment in APP/PS1 transgenic mice”的研究成果，首次報道了SIRT2介導的淀粉樣前體蛋白（APP）的去乙酰化作為一種受調控的翻譯后修飾參與AD的新機制。2023年8月，在Aging Cell發表了題為“Cooperative effects of SIRT1 and SIRT2 on APP acetylation”的研究成果，揭示了SIRT1通過抑制SIRT2的去乙酰化作用減少淀粉樣斑塊的形成，維持神經元功能穩態。2024年12月10日，曹流團隊在Sci Signal在線發表了題為“The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons”的研究成果，揭示了SIRT6通過去乙酰化-泛素化修飾APP，促進其蛋白酶體降解，并證實藥理激活SIRT6改善了AD模型小鼠的淀粉樣蛋白病理和認知障礙，提示激活SIRT6具有減少AD患者淀粉樣蛋白相關病理的治療潛力。

上述的一系列研究揭示，通過抑制SIRT2或激活SIRT1與SIRT6來靶向APP蛋白的翻譯后修飾，具有神經保護作用，這將為AD的治療策略提供新思路。

中華醫學會醫學細胞生物學分會

執筆人：中國醫科大學細胞生物學教研室 李豐