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2025年1月24日，諾和諾德宣布肥胖癥與2型糖尿病的關(guān)鍵管線(xiàn)產(chǎn)品amycretin在1/2期臨床試驗(yàn)中取得了36周減重22%的成績(jī)【1】。該結(jié)果獲得了外界的普遍認(rèn)可，令近來(lái)大幅下滑的諾和諾德股票得到提振。

Amycretin是一種同時(shí)激活amylin受體的長(zhǎng)效GLP-1藥物。Amylin則和胰島素一樣，是胰島β細(xì)胞分泌的激素。Amylin具有延緩胃排空，抑制食欲的作用。在司美格魯肽這類(lèi)GLP-1藥物徹底打開(kāi)減肥藍(lán)海市場(chǎng)后，靶向多個(gè)類(lèi)似激素成了各藥企爭(zhēng)取更強(qiáng)減重療效的研發(fā)思路。禮來(lái)替爾泊肽（tirzepatide）的成功更是顯示這條道路大有可為。

諾和諾德最近一段時(shí)間可謂非常不順，對(duì)手禮來(lái)2024年12月公布替爾泊肽與司美格魯肽減重頭對(duì)頭SURMOUNT-5 3期試驗(yàn)，72周替爾泊肽（Zepbound）減重20.2%，2.4mg司美格魯肽（Wegovy）減重是13.7%，輕松取勝【2】。

短期內(nèi)由于GLP-1類(lèi)藥物司美格魯肽和替爾泊肽雙雄爭(zhēng)霸，且雙方都有嚴(yán)重的產(chǎn)能限制，替爾泊肽未必會(huì)搶司美格魯肽的市場(chǎng)，雙方更有可能是各自擴(kuò)張。但隨著禮來(lái)、諾和諾德大量擴(kuò)產(chǎn)，頭對(duì)頭的失敗意味著早晚司美格魯肽要面臨被后起之秀超越的威脅。

諾和諾德管線(xiàn)中距離接替司美格魯肽最近的為高劑量司美格魯肽與司美格魯肽組合amylin受體激活劑Cagrilintide的新藥CagriSema。但在2024年12月，CagriSema的肥胖癥3期臨床試驗(yàn)結(jié)果令人大失所望，68周減重22.7%，未達(dá)到本來(lái)預(yù)期的25%，而且和替爾泊肽過(guò)往臨床試驗(yàn)結(jié)果類(lèi)似【3】。不久前公布的高劑量司美格魯肽減重結(jié)果同樣難言理想?？傮w而言，短期內(nèi)諾和諾德似乎拿不出一個(gè)超越替爾泊肽的產(chǎn)品。

Amycretin相比CagriSema，靶點(diǎn)一樣，都是GLP-1+amylin受體，但是是單一分子。雖說(shuō)處于更早期狀態(tài)，可也是諾和諾德的核心管線(xiàn)，同時(shí)開(kāi)發(fā)口服（每日一次）與皮下注射（每周一次）兩種給藥方式。2024年9月，諾和諾德公布了口服版amycretin的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示最高劑量100mg在12周取得了13.1%的減重效果【4】。如此短的時(shí)間內(nèi)取得這種幅度的減重，可謂非常驚人，因此，市場(chǎng)對(duì)amycretin期望很高。

但上述成績(jī)是在極少數(shù)受試者中取得，跟蹤時(shí)間也非常短，存在較大不確定性。 這次公布的3 6周數(shù)據(jù)來(lái)自皮下注射版本，與此前的口服不同，不過(guò)結(jié)果仍然不錯(cuò)， 能讓市場(chǎng)對(duì)amycretin有更多信心，也暫時(shí)走出CagriSema不及預(yù)期的陰影。

從過(guò)去司美格魯肽、替爾泊肽的臨床試驗(yàn)來(lái)看，GLP-1類(lèi)減重藥物差不多要到48周才會(huì)進(jìn)入療效的平臺(tái)期。Amycretin在36周取得22%的減重效果，已經(jīng)與替爾泊肽臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果相當(dāng)，因此，前者很可能可以在有效性上超越后者。

但是，諾和諾德在新聞稿中提供的細(xì)節(jié)非常有限。36周22%的減重效果為20mg組，但該組僅提供了這一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，另外兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)20周與28周，分別給了1.25mg（減重9.7%）與5mg（減重16.2%）組的結(jié)果，難以比較。

頗為詭異的是諾和諾德這次公布的數(shù)據(jù)里，安慰劑組出現(xiàn)了體重增加。由于此類(lèi)臨床試驗(yàn)安慰劑組也會(huì)有營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)建議，一般均有2-4%的平均減重。但諾德諾的公布的結(jié)果中，安慰劑組卻增重約2%。這是否意味著會(huì)高估amycretin的療效？值得注意。

另外值得關(guān)注的是諾和諾德沒(méi)有表現(xiàn)出要迅速推進(jìn)amycretin的意思，這與此前迅速把 CagriSema推入3期，恨不得立刻接班司美格魯肽形成鮮明對(duì)比。

如果看諾和諾德目前肥胖癥的管線(xiàn)：

隨著最近一系列難言如意的結(jié)果，后期管線(xiàn)可以說(shuō)是非常單薄。司美格魯肽無(wú)論是口服還是高劑量，似乎都已碰到這個(gè)減肥開(kāi)山力作的天花板，CagriSema目前看來(lái)也只是和替爾泊肽打個(gè)平手。

相比之下，禮來(lái)管線(xiàn)中，口服GLP-1藥物orforglipron和GLP-1/GIP/GCGR三靶向的retatrutide均處于3期臨床，此前發(fā)表的2期臨床試驗(yàn)顯示分別在36周和24周取得平均14.7%和17.5%的減重效果【5-6】。

司美格魯肽上市后，依賴(lài)度拉糖肽的禮來(lái)曾一度處于被動(dòng)狀態(tài)。但如今大有反轉(zhuǎn)趨勢(shì)，在一段時(shí)間內(nèi)，諾和諾德要面臨產(chǎn)品被對(duì)手壓一頭的狀況。

諾和諾德或許該考慮采取更激進(jìn)的打法，盡早推出可以接替司美格魯肽的新一代減肥產(chǎn)品。

而對(duì)于其它覬覦GLP-1類(lèi)藥物減肥市場(chǎng)的醫(yī)藥公司來(lái)說(shuō)，諾和諾德突然放緩的腳步給了追趕的絕佳機(jī)會(huì)。

就全球而言，Zealand Pharma和勃林格殷格翰（從前者引入）合作的survodutide正在進(jìn)行肥胖癥的3期臨床試驗(yàn)，23年公布的2期臨床試驗(yàn)顯示使用最高劑量的受試者46周平均減重19%【7】。安進(jìn)一個(gè)月給藥一次的 MariTide（AMG133）也是受到全行業(yè)關(guān)注的管線(xiàn)。如果諾和諾德出現(xiàn)青黃不接，它們都是潛在的受益者——當(dāng)然，前提是禮來(lái)的后期管線(xiàn)不出現(xiàn)大爆發(fā)，和這些追趕者拉開(kāi)太大差距。

單就中國(guó)市場(chǎng)，信達(dá)從禮來(lái)引入的mazdutide正在申請(qǐng)上市，該藥在公布的3期臨床試驗(yàn)中最高劑量（6mg）48周平均減重14.84%，有望在國(guó)內(nèi)成為替爾泊肽、司美格魯肽外的第三股勢(shì)力。

但mazdutide的全球開(kāi)發(fā)會(huì)基于禮來(lái)的布局，由于orforglipron和retatrutide的研發(fā)進(jìn)展更快，它在禮來(lái)內(nèi)的管線(xiàn)位置有點(diǎn)尷尬。司美格魯肽與替爾泊肽都是從海外紅到國(guó)內(nèi)，如果禮來(lái)不積極推動(dòng)mazdutide的全球發(fā)展，中國(guó)患者對(duì)這個(gè)僅在中國(guó)上市的減肥藥會(huì)是什么看法，也值得注意。

參考資料

1.https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=915251

2.https://www.fiercepharma.com/pharma/head-head-battle-eli-lillys-zepbound-eclipses-novo-nordisks-wegovy

3.https://www.biospace.com/drug-development/novo-nosedives-on-underwhelming-cagrisema-phase-iii-weight-loss-data

4.https://www.fiercebiotech.com/biotech/novo-nordisk-hails-remarkable-weight-loss-oral-glp-1-drug

5.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-phase-2-results-published-new-england-journal-medicine

6.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-phase-2-retatrutide-results-published-new-england-journal

7.https://www.boehringer-ingelheim.com/human-health/metabolic-diseases/obesity/phase-ii-clinical-trial-weight-loss-results

8.https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-presents-the-results-of-the-first-phase-3-study-of-mazdutide-for-weight-management-at-the-adas-84th-scientific-sessions-302180995.html

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