癌癥的高發引發全球醫學界的關注，作為腫瘤疫苗中較為突出的一種，樹突細胞疫苗一直是該領域的研究熱點。說到樹突細胞疫苗就不得不提一個傳奇性的人物——2011年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者拉爾夫·斯坦曼。

斯坦曼在2007年確診胰腺癌后，積極嘗試基于樹突狀細胞的治療性疫苗（DC疫苗）。借助這種“細胞免疫療法”，他的生命從預期的數月延長至4年半。

DC疫苗是指通過體外分離樹突狀細胞，荷載腫瘤抗原，并進行相應處理增強其免疫刺激能力，回輸至患者體內，通過激發腫瘤特異性免疫反應進行腫瘤治療的一類腫瘤疫苗。

人體免疫系統的精銳部隊：樹突細胞

樹突細胞是一群異質性的免疫細胞, 抗原提呈功能最強, 是唯一能夠激活初始型T細胞的專職抗原遞呈細胞，因此也稱為免疫系統的“哨兵”。樹突細胞是人體免疫應答的中心環節，因此被廣泛用于癌癥治療，尤其是癌癥疫苗的研究。

2011年諾貝爾醫學獎授予在樹突細胞疫苗領域做出杰出貢獻的Steinman教授，其發現樹突細胞向外延伸出許多樹枝狀的突起，故此得名。

人體本身就有樹突狀細胞，但由于數量和活力不夠殲滅癌變細胞，故研究人員經過大量臨床試驗力求將樹突狀細胞的前體細胞通過特定方式從血液中分離出來。借助于某種特定的信使，在試管中分離出來的細胞可以獲得免疫能力。當前體細胞成熟為樹突狀細胞時，它們即可捕獲特定的腫瘤抗原，有效殺滅癌細胞。

大量的研究已經證明了樹突細胞在腫瘤形成、進展及機體抗腫瘤中的作用，尤其是2010年第1個以樹突細胞為基礎的樹突細胞疫苗產品——Provenge(sipuleucel T)獲得美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于治療前列腺癌以來，以樹突細胞為基礎的腫瘤免疫治療正成為國內外研究的熱點之一。目前已經有大量的研究處于不同階段的臨床試驗中。

5年生存率高達75%！樹突狀細胞疫苗大出圈！

2023年7月28日刊登在國際知名期刊《Leukemia》上的一項研究，主要報道了關于WT1和PRAME RNA負載樹突狀細胞疫苗作為強化誘導化療后新發急性髓系白血病（AML）患者的維持治療的臨床療效。

截圖源于PubMed官網

強化誘導化療能夠使超過60%的急性髓系白血病患者視線完全緩解，但對于不適合異基因造血干細胞抑制（all0-HSCT）的復發患者，總生存期較差。口服氮胞苷可用作AML首次緩解時的維持治療，但可能會產生明顯的副作用，因此急需探尋毒性較小的治療策略。

20例不符合同種異體造血干細胞移植資格的首次CR（CR1）AML患者接受FDC101治療，FDC101是一種表達兩種白血病相關抗原的自體RNA負載成熟樹突狀細胞疫苗。經治療后，20例患者中有11例（55%）仍處于完全緩解，而6例復發患者中有4例在挽救治療后達到再次完全緩解（CR2），并接受了異基因HSCT。5年總生存率高達75%，其中70%≥60歲的患者為長幸存者。初次完全緩解期的AML患者對這種DC疫苗的維持治療耐受性良好，并且5年長期生存率令人鼓舞！

目前，德國、日本也有樹突細胞疫苗用于臨床輔助治療多種癌癥，尤其早中期癌癥（如肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、皮膚癌等）患者在手術后考慮使用樹突細胞聯合放化療輔助治療，起到殺傷殘余癌細胞，產生免疫記憶，預防癌癥復發和轉移。

想尋求國內外治療新技術幫助的患者，在經濟條件允許的情況下，可以先將病理報告、治療經歷及出院小結等資料提交至無癌家園醫學部（400-626-9916）進行初步評估。

2 年無復發生存率64%！樹突細胞疫苗向癌王發起猛攻！

免疫療法對晚期胰腺癌的反應有限。在切除術后缺乏已確診的胰腺導管腺癌 (PDAC) 的免疫抑制免疫微環境的情況下，免疫療法可能能夠根除殘留的微轉移性疾病并防止疾病復發。

樹突狀細胞通過啟動和激活抗原特異性效應 T 細胞在癌癥免疫周期中發揮關鍵作用。然而，DC通常被排除在 PDAC 腫瘤之外；因此，它們可能無法拾取腫瘤抗原并觸發腫瘤特異性免疫。因此，恢復 DC 免疫可以改善結果。

胰腺癌根治性切除術后，再進行多藥化療輔助治療，復發率很高，長期生存率仍然很低。此外，盡管在隨機 PREOPANC 試驗中新輔助放化療優于立即手術，但該組的2 年無復發生存率 (RFS) 僅為 40%。

近期在國際知名期刊《J clin Oncol》刊登了關于胰腺癌患者在接受 SOC 治療和基于 DC 的輔助免疫治療后，其在預防疾病復發方面的功效，研究結果顯示胰腺切除術后 2 年 RFS 率為64%！這表明基于 DC 的免疫療法能夠顯著預防胰腺癌的復發。

該臨床試驗共納入38例胰腺癌患者手術后并完成標準治療（SOC），其中28 例患者（74%）接種了 5 次疫苗并完成了研究方案，3 例患者（8%）接種了 4 次疫苗，7 例患者（16%）接種了 3 次疫苗。DC 疫苗耐受性良好。所有患者在每次接種疫苗后均出院，無癥狀或相關生命體征改變。

經過中位隨訪期 25.5 個月后，估計 2 年 RFS 和 OS 率分別為 64% 和 83%。無法計算中位 OS 和 RFS。26例患者（68%）未出現疾病復發。估計的 2 年無復發生存率（RFS）達到64%。而在其他未接受該療法的隊列中，2 年 RFS 僅在 20%~25%。

此外，在一項研究中發現，切除術后存活1年的患者預期2年總生存率為 55%。在本研究中，估計2 年總生存率為 83%。

本文中還介紹了一則患者典型案例，胰腺癌患者RT002因緩慢生長的單發性肺結節而接受肺葉切除術，經過回顧性分析發現，該病變在肺葉切除術前近 2 年出現。肺葉切除術是在胰腺切除術后 34 個月和最后一次 DC 疫苗接種后 11 個月進行的，未出現其他轉移部位。

單核苷酸多態性 (SNP) 分析顯示，原發性胰腺腫瘤和肺腫瘤之間存在相似和不同的變異。在2023年數據截止時，患者在胰腺切除術后 57 個月和肺葉切除術后 22 個月均無復發跡象。這表明樹突細胞療法有可能抑制腫瘤復發，延長患者的無瘤生存期。

▲典型病例患者 RT002 的臨床病程

在胰腺癌患者中，研究人員觀察到胰腺切除術、SOC治療和輔助DC免疫治療后的2年RFS率為64%。轉化研究支持疫苗誘導免疫激活。盡管該試驗存在局限性，但他們認為這些結果值得在未來進行一項隨機試驗，以研究輔助DC治療對切除胰腺癌患者的療效。

超587天未復發！DC疫苗聯合厄洛替尼治療無法手術肺腺癌患者！

對于無法切除的晚期肺癌患者，目前尚無令人滿意的治療方法。在晚期 NSCLC 患者中，腫瘤微環境 (TME) 的免疫抑制環境限制了患者抗腫瘤免疫反應的誘導。因此，迫切需要增強免疫系統的新型治療策略。由于樹突狀細胞在適應性免疫反應中的重要作用及其與免疫相關細胞的廣泛串擾，DC疫苗可能是NSCLC患者最有前途的細胞疫苗接種策略之一。

在2024年2月發表的《J Med Case Rep》醫學期刊中，來自日本的研究學者們發布了一則關于樹突狀細胞疫苗聯合厄洛替尼治療無法手術的肺腺癌患者的病例報告，萬萬沒想到的是，聯合療法的效果意外地令人驚艷！

這例63歲的韓國女患者經病理學和CT診斷為肺腺癌，腺癌顯示表皮生長因子受體（EGFR）突變，無ALK表達，PD-L1＜1%。她單獨接受厄洛替尼治療約 1 個月。然后她接受厄洛替尼和用WT1和MUC1脈沖的樹突狀細胞治療。首次接種后 48 小時，接種部位紅斑直徑為 30 mm。此外，在接種期間，紅斑直徑保持＞20 mm。這些結果表明疫苗可誘導抗腫瘤免疫。

值得注意的是，根據PET-CT和CT掃描的PDG攝取情況，在聯合使用 8 劑用 WT1和MUC1疫苗脈沖處理的樹突狀細胞和厄洛替尼治療 237 天后，腫瘤大小顯著減小至 12 mm，減少了 65.7%。有趣的是，經過 321 天的聯合治療后，臨床表現有所改善，并且根據CT掃描未檢測到腫瘤。治療開始后至少 587 天內腫瘤消失的驗證持續存在，沒有任何復發或轉移的跡象。

▲CT 和 PET/CT 評估肺癌 注：紅色圓圈表示肺癌

這些研究結果表明，對這類患者使用 WT1/MUC1-DC 疫苗可能是合理的，能夠獲得超長的無進展生存期，提高患者的生存質量，預防無法手術的肺腺癌患者的疾病復發！

無進展生存期超577天！WT1樹突狀細胞疫苗療法給晚期肺鱗癌帶來新生！

IV期肺鱗癌預后較差，5年生存率低于5%，IV期不建議進行手術和放療，僅進行化療，然而二線多西紫杉醇和雷莫蘆單抗聯合治療的效果并不令人滿意，無進展生存期為4.5個月，總生存期為10.5個月。因此，各國的研究人員紛紛將目光投向細胞免疫領域，希望尋求突破。

WT1是一種常見的癌癥抗原，在癌癥中廣泛表達，據報道WT1在鱗狀細胞肺癌中的表達率超過90%。美國國家癌癥研究所報道，WT1在癌癥中的表達比例、免疫原性和臨床療效方面都。因此，WT1在日本臨床上常用作樹突狀細胞疫苗治療的通用抗原。

據報道，WT1-DC可以減小腫瘤大小、降低腫瘤標志物并延長總生存期。癌癥免疫療法，包括免疫檢查點抑制劑，已被證明不僅可以提高緩解率，還可以提高長期生存率，即生存曲線中的長尾效應。

著名國際醫學期刊《Cureus》發布了一例采用WT1樹突狀細胞疫苗療法聯合二線化療，治療終末期鱗狀細胞肺癌患者的案例報道。

該例患者為69歲男性，被診斷為IV期右肺中葉鱗狀細胞癌，伴有雙側腎上腺轉移、多發肝轉移、多發骨轉移，根據指南，無法進行手術和放療，因此采取卡鉑（CBDCA）AUC6和紫杉醇（PTX）治療聯合WT1-DC（WT1樹突狀細胞疫苗）。WT1樹突狀細胞疫苗治療從第155天開始，直到第280天共注射8劑。結果顯示如下：

1.與治療開始時（第0天）的胸部CT相比，第114天的胸部CT觀察到癌癥明顯縮小（圖1）。

圖1 胸部CT圖像對比

A：診斷時的CT圖像。可見左右胸腔積液，以及原發性右下肺癌。B：第114天的CT圖像。原發病灶幾乎消失。C：第213天的CT圖像。顯示原發病變復發。D：第338天的CT圖像。原發復發病灶已縮小。

2. 診斷時癌胚抗原（CEA）為66.4，但在第121天降至3.0，C反應蛋白（CRP）降低，N/L比（中性粒細胞對淋巴細胞比率）降低。

3.診斷時PET-CT顯示除右下肺原發腫瘤外，還顯示雙側多發肺內轉移、多發肝轉移、雙側腎上腺轉移和多發骨轉移（圖A）。第 479 天的全身 PET-CT，顯示右肺有兩個小轉移灶，肝臟有一個小轉移灶（圖B）。

圖1 全身PET-CT對比

答：診斷時PET-CT顯示除右下肺原發腫瘤外，還顯示雙側多發肺內轉移、多發肝轉移、雙側腎上腺轉移和多發骨轉移。B：第 479 天的全身 PET-CT，顯示右肺有兩個小轉移灶，肝臟有一個小轉移灶。

4.截至數據統計時，該患者無進展生存期（PFS）已超577天，而且臨床狀況良好，體能狀態為1。

在該病例中，患者確診后接受CBDCA和PTX治療，腫瘤縮小，CEA下降。但白細胞計數較高，中性粒細胞百分比較高，淋巴細胞百分比較低，N/L比值仍較高。盡管腫瘤縮小且 CEA 降低，但這種不良免疫特征狀態的持續存在代表著預后不良。在該病例中，經過一線化療縮小的癌癥在完成四個療程后恢復生長，同時CEA也迅速增加。因此，即使化療成功，如果免疫特征狀態不好，復發的可能性很高，應考慮繼續化療或聯合治療以改善免疫狀況。

這次研究證實，WT1-DC與分子靶向藥物聯合能夠預防癌癥復發，改善長期預后。這種免疫細胞療法與分子靶向藥物的聯合治療可能是提高常規化療療效的新治療方法。

本文為無癌家園原創