cGAS-MITA/STING途徑通過感知病毒基因組DNA或移位的線粒體/細胞DNA，在宿主防御DNA病毒和內在抗腫瘤免疫中發揮關鍵作用。致癌代謝物是否能靶向cGAS-MITA軸以促進腫瘤發生尚不清楚。

2025年3月6日，武漢大學舒紅兵、胡明明共同通訊在Cancer Letters（IF=9.1）在線發表題為“The carcinogenic metabolite acetaldehyde impairs cGAS activity to negatively regulate antiviral and antitumor immunity”的研究論文，該研究確定乙醛，一種致癌代謝物，是cGAS-MITA途徑的抑制物。

環GMP-AMP合成酶(cGAS)-IRF3激活的介質(MITA，也稱為STING、ERIS和MPYS)軸在抗病毒先天免疫和抗腫瘤免疫中起著關鍵作用。DNA傳感器cGAS識別病毒DNA (vDNA)或分散的自身DNA，包括線粒體DNA (mtDNA)和細胞基因組DNA (cgDNA)，然后催化ATP和GTP合成環狀GMP-AMP(cGAMP)。在這個過程中，cGAS-DNA經歷相分離，形成液滴，其中cGAS聚集并濃縮，以增強cGAMP合成活性。合成的cGAMP作為第二信使，結合并激活內質網(ER)相關的銜接蛋白MITA/STING，導致其從ER轉移到核周點狀結構。在這些過程中，MITA激活TBK1-IRF3軸，導致I型干擾素(IFN-I)和其他抗病毒效應基因的轉錄誘導，以及其他非經典過程如自噬的激活。IFN-I進一步觸發各種干擾素刺激基因(ISG)的轉錄誘導、細胞周期停滯、樹突細胞(DCs)的成熟和適應性免疫反應的激活，這些共同促進體內抗病毒和抗腫瘤免疫反應。

研究表明，cGas?/?和Mita?/?小鼠更容易受到DNA病毒的致命感染，如單純皰疹病毒-1 (HSV-1)。cGAS缺陷小鼠對PD-L1抗體治療的反應是B16黑色素瘤生長更快。cGAMP和PD-L1抗體的組合比單獨治療發揮更強的抗腫瘤作用。這些研究表明cGAS-MITA途徑的激活對于內在抗腫瘤免疫是重要的。近年來，人們對cGASMITA活性如何受細胞成分調控進行了廣泛的研究，包括輔因子、翻譯后修飾酶和細胞代謝物。研究表明，細胞代謝物或代謝酶，包括絲氨酸、膽汁酸、孕酮、腎上腺素、精胺、葡萄糖、蛋氨酸和脂質代謝酶，可以調節cGAS-MITA軸，從而調節抗病毒或抗腫瘤免疫反應。然而，尚不清楚致癌代謝物是否可以調節cGAS-MITA軸，作為促進致癌作用的機制。

乙醛抑制cGAS活性（圖源自Cancer Letters）

乙醛是乙醇在體內代謝的中間產物，被列為一類致癌物。大約40 %的亞洲人經歷了乙醛脫氫酶2 (ALDH2)的失活，這種酶負責將乙醛轉化為乙酸，導致乙醛在體內積累，并隨后發展成各種疾病和癌癥。在這項研究中，研究人員通過對cGAS-MITA途徑的致癌代謝物文庫進行篩選，確定乙醛是cGAS-MITA途徑的有效抑制劑。乙醛削弱了cGAS與DNA的結合以及細胞中cGAS-DNA復合物的相分離。乙醛抑制抗病毒細胞因子的產生，促進HSV-1病毒感染小鼠后的病毒復制和致死性。在結腸直腸腫瘤異種移植模型中，乙醛通過靶向小鼠腫瘤細胞和免疫細胞中的cGAS來促進腫瘤生長并抑制CD8+T細胞浸潤。在臨床結腸直腸腫瘤中，ALDH2表達與刺激性免疫信號呈負相關，ALDH2表達越高，結腸直腸癌患者的預后越好。該發現表明，乙醛的靶向cGAS抑制先天免疫反應，并提供了乙醛致癌作用的解釋。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030438352500179X