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化腐朽為神奇的療效，讓CAR-T成為最受期待的抗癌療法之一；但百萬(wàn)級(jí)的價(jià)格，致使CAR-T療法的商業(yè)化并沒(méi)有達(dá)到預(yù)期中的高度。顯而易見(jiàn)，如何有效降低CAR-T療法的成本，正是決定CAR-T療法全面商業(yè)化爆發(fā)的關(guān)鍵。

縱觀已經(jīng)上市的CAR-T療法，之所以成本居高不下，核心原因在于千人千樣的“定制化”屬性。CAR-T療法需要采集每一位患者體內(nèi)的T細(xì)胞，通過(guò)插入一段編碼嵌合抗原受體（CAR）的DNA片段，對(duì)患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因重新編程，從而產(chǎn)生即時(shí)和長(zhǎng)期的影響。因此每個(gè)患者都需要一條單獨(dú)的生產(chǎn)線，而制備完成后的產(chǎn)品也僅限于患者自身使用。

基于CAR-T療法的此種特性，業(yè)界將所有患者都能使用的“通用型”CAR-T療法視為破局方向。不過(guò)“通用型”CAR-T的細(xì)胞畢竟來(lái)自體外，很容易就引起機(jī)體排異反應(yīng)，過(guò)高的副作用始終是阻擋在“通用型”CAR-T療法面前的一座大山。

對(duì)于CAR-T技術(shù)的未來(lái)，阿斯利康并沒(méi)有孤注一擲地押寶“通用型”，而是在收購(gòu)亙喜生物的15個(gè)月后，再次拿下了比利時(shí)生物技術(shù)公司EsoBiotec的所有權(quán)。EsoBiotec專注于體內(nèi)CAR-T療法的研發(fā)，這是一條完全不同的道路。

伴隨阿斯利康的入局，體內(nèi)CAR-T的熱度被點(diǎn)燃，CAR-T的降本之路上又多了一種新的解題思路。

01

另一種底層邏輯

無(wú)論是傳統(tǒng)CAR-T，還是“通用型”CAR-T，都是先在體外進(jìn)行T細(xì)胞改造，然后再輸入到患者體內(nèi)，似乎體外改造生成CAR-T細(xì)胞是底層關(guān)鍵，但體內(nèi)CAR-T并沒(méi)有遵循這一底層邏輯。

體內(nèi)CAR-T技術(shù)是一種“自裝備”過(guò)程：通過(guò)保護(hù)性載體，將嵌合抗原受體（CAR）分子載送至患者T細(xì)胞內(nèi)，并讓這些T細(xì)胞在體內(nèi)自動(dòng)轉(zhuǎn)化為CAR-T細(xì)胞。

與傳統(tǒng)CAR-T療法相比，體內(nèi)CAR-T并不需要從患者體內(nèi)提取CAR-T細(xì)胞，也不需要提前進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除的預(yù)處理，不僅整個(gè)治療等待時(shí)間更少，而且它還是一種“通貨型”技術(shù)，無(wú)需專門的定制化處理。由于所有的CAR-T細(xì)胞均來(lái)自患者，因此大幅降低了“通貨型”CAR-T所遇到的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

雖然體內(nèi)CAR-T療法的原理并不復(fù)雜，但如何將CAR分子載送至患者T細(xì)胞內(nèi)卻是問(wèn)題的關(guān)鍵，載送CAR分子的保護(hù)性載體正是核心技術(shù)環(huán)節(jié)。根據(jù)載體的不同，體內(nèi)CAR-T技術(shù)路徑再次向下延伸，共可以分為病毒載體和非病毒載體兩大技術(shù)路線。

阿斯利康此次收購(gòu)的EsoBiotec，其核心資產(chǎn)正是創(chuàng)新的工程化納米體慢病毒平臺(tái)（ENaBL），隸屬于病毒載體技術(shù)路線。這一路徑的代表公司為Interius、Umoja、Kelonia等美國(guó)前沿Biotech公司。

除慢病毒載體外，病毒載體還包括腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等其他載體。病毒載體會(huì)永久性地改變免疫細(xì)胞，通過(guò)特異性的CAR分子設(shè)計(jì)，從而使生成的CAR-T細(xì)胞具備清除癌細(xì)胞的能力。

去年7月，體內(nèi)CAR-T龍頭公司Interius宣布，已獲得澳大利亞治療用品管理局（TGA）的人類研究倫理委員會(huì)（HREC）批準(zhǔn)和臨床試驗(yàn)通知（CTN）許可，以進(jìn)行其在研體內(nèi)CAR-T療法INT2104的臨床1期試驗(yàn)，用以治療B細(xì)胞惡性腫瘤，標(biāo)志著體內(nèi)CAR-T療法正式進(jìn)入臨床階段。或許也正是INT2104的強(qiáng)勢(shì)表現(xiàn)，吸引了阿斯利康對(duì)于體內(nèi)CAR-T技術(shù)的關(guān)注。

在非病毒載體路線上，主要技術(shù)路徑為脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送mRNA產(chǎn)生體內(nèi)CAR-T細(xì)胞，代表公司為Capstan、Myeloid和Orna公司。

不同于病毒載體的永久改變，mRNA只能讓T細(xì)胞暫時(shí)表達(dá)成CAR-T細(xì)胞，這就導(dǎo)致其必須重復(fù)給藥，不過(guò)這也給劑量調(diào)整和給藥周期留下設(shè)計(jì)空間，可以在療效與安全性之間尋求平衡。

得益于mRNA強(qiáng)大的編碼能力，mRNA-LNP技術(shù)被認(rèn)為具有更廣闊的想象空間。除了適用于血液瘤外，業(yè)界也正在探尋基于mRNA-LNP技術(shù)的CAR-T療法在實(shí)體瘤和自免領(lǐng)域的可能性。

諸多傳統(tǒng)CAR-T療法無(wú)法解決的問(wèn)題，似乎可以通過(guò)體內(nèi)CAR-T來(lái)解決。

02

阿斯利康的野望

拿下EsoBiotec公司，透露出阿斯利康對(duì)于CAR-T風(fēng)口的渴望。

自2012年基因泰克前CEO帕斯卡爾·索里奧特加盟以來(lái)，阿斯利康就將腫瘤設(shè)定為未來(lái)的戰(zhàn)略重心。奧希替尼、阿卡替尼、度伐利尤單抗、德曲妥珠單抗等爆款頻出，涵蓋了三代EGFR抑制劑、BTK抑制劑、PD-1單抗、ADC藥物等熱門賽道，但唯獨(dú)CAR-T賽道并沒(méi)有看到阿斯利康的身影。

縱觀全球CAR-T競(jìng)爭(zhēng)格局，吉利德、諾華、BMS為傳統(tǒng)豪強(qiáng)，強(qiáng)生通過(guò)引進(jìn)傳奇生物的Carvykti，也割據(jù)了屬于自己的市場(chǎng)。由于傳統(tǒng)CAR-T藥物靶點(diǎn)同質(zhì)化較高，再加上高企的生產(chǎn)成本，這使得后來(lái)者很難再躋身進(jìn)入這個(gè)賽道，這或許就是阿斯利康一直以來(lái)的遺憾。

圖：全球CAR-T療法2024年?duì)I收，來(lái)源：錦緞研究院

盡管阿斯利康錯(cuò)失了CAR-T的第一次風(fēng)口，但其卻對(duì)這個(gè)賽道垂涎三尺。早在2023年12月，阿斯利康就以12億美元的價(jià)格收購(gòu)亙喜生物。亙喜生物的愿景正是“引領(lǐng)下一代 CAR-T 細(xì)胞療法”，其核心布局方向?yàn)椤巴ㄓ眯汀盋AR-T、增強(qiáng)型CAR-T和雙靶點(diǎn)CAR-T。可以說(shuō)，亙喜生物就是阿斯利康下一代CAR-T療法競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵籌碼。

這一次，阿斯利康再次以10億美元的價(jià)格收購(gòu)EsoBiotec公司，其中首付款為4.25億美元，研發(fā)和監(jiān)管里程碑款為5.75億美元。與亙喜生物類似，EsoBiotec公司同樣是聚焦于未來(lái)的體內(nèi)CAR-T技術(shù)，正好與亙喜生物形成戰(zhàn)略互補(bǔ)。

在CAR-T技術(shù)未來(lái)之路尚未確定的當(dāng)下，阿斯利康正在全力填補(bǔ)所遺留的技術(shù)空白，這些動(dòng)作透露出阿斯利康對(duì)于下一代CAR-T技術(shù)的關(guān)注，它并不想再一次錯(cuò)過(guò)CAR-T風(fēng)口。

03

新的競(jìng)爭(zhēng)早已開(kāi)啟

阿斯利康布局體內(nèi)CAR-T絕對(duì)是頗具前瞻性的做法，但在此之前，MNC就已經(jīng)多次開(kāi)展體內(nèi)CAR-T技術(shù)，這個(gè)賽道的競(jìng)爭(zhēng)其實(shí)早已開(kāi)啟。

早在2024年1月，同樣錯(cuò)過(guò)第一次CAR-T東風(fēng)的艾伯維宣布與Umoja達(dá)成總金額14億美元的合作，兩家公司將利用Umoja專有的VivoVec平臺(tái)共同打造體內(nèi)CAR-T藥物。無(wú)獨(dú)有偶，安斯泰來(lái)也借由子公司Xyphos Biosciences，與Kelonia公司達(dá)成一筆總金額近8億美元的合作，兩家公司將圍繞Kelonia公司的核心技術(shù)，共同開(kāi)發(fā)體內(nèi)CAR-T療法。

無(wú)論是Umoja公司，還是Kelonia公司，均是體內(nèi)CAR-T療法的先行者。除了已經(jīng)進(jìn)入臨床的Interius公司外，這兩家公司幾乎就是體內(nèi)CAR-T研發(fā)進(jìn)度最快的公司，可見(jiàn)阿斯利康的動(dòng)作并不是同樣也最快的。

圖：體內(nèi)CAR-T研發(fā)進(jìn)度一覽

當(dāng)然，艾伯維與阿斯泰來(lái)均通過(guò)合作的方式布局體內(nèi)CAR-T，而阿斯利康則直接通過(guò)收購(gòu)標(biāo)的的方式親自下場(chǎng)，這也足以說(shuō)明阿斯利康在體內(nèi)CAR-T的布局決心更大。截至目前，阿斯利康應(yīng)該算是針對(duì)下一代CAR-T療法布局最完全的企業(yè)，既有“通用型”CAR-T，也有“雙靶點(diǎn)”CAR-T，還有體內(nèi)CAR-T，或許在不久的將來(lái)，其就會(huì)補(bǔ)上mRNA-LNP路徑體內(nèi)CAR-T療法的缺失。

縱觀全局，盡管MNC已經(jīng)有所動(dòng)作，但體內(nèi)CAR-T依然是一門十分前沿的技術(shù)，后續(xù)仍有極大的不確定性。當(dāng)年“通用型”CAR-T療法早期的臨床數(shù)據(jù)堪稱驚艷，但在后續(xù)推進(jìn)過(guò)程中也遇到了副作用過(guò)高的問(wèn)題，體內(nèi)CAR-T會(huì)否遇到類似的問(wèn)題？這依然是一個(gè)未知數(shù)。創(chuàng)新，必然伴隨風(fēng)險(xiǎn)。

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