近年來，G4（G-quadruplex）四鏈體 DNA 結構的研究正逐漸成為藥物開發的新焦點。6 月初，G4 國際會議在美國明尼阿波利斯舉辦 [1]，會議呈現了多項突破性研究成果，展現了 G4 作為新型治療靶點在精準醫療領域的潛力。

G4 是一種特殊的 DNA 二級結構，主要存在于人類癌基因啟動子和端粒區域，其獨特的球狀構象由細胞內的鉀離子（K?）或鈉離子（Na?）穩定維持。與傳統化療藥物非特異性作用于雙鏈 DNA 不同，G4 結構因其在癌細胞中的特異性分布和可靶向性，為開發新一代核酸靶向抗癌藥物提供了革命性的思路。

G4 靶點藥物已被 FDA 批準

會議中最具代表的發現來自 G4 研究領域的奠基人勞倫斯?赫爾利（Laurence Hurley）教授。他在主題報告中證實，2015 年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA，US Food and Drug Administration）批準的抗癌藥物曲貝替定的真正作用靶點并非傳統認為的 dsDNA 烷化劑，而是 G4 結構。

核新生物公司 CEO 徐紅博士（前加拿大不列顛哥倫比亞癌癥研究中心科學家）對此評價道：“這一發現具有重要意義，證明 G4 靶點在人體藥物研發中已進行過實際嘗試，極大消除了人們對該靶點安全性和有效性的顧慮。這不僅是科研領域的重要突破，也改變了大眾對 G4 靶點尚未經過人體試驗的固有認知。”

圖丨徐紅（來源：徐紅）

長久以來，在 G4 靶點研究領域，藥物專一性問題始終難以突破。美國普渡大學藥學院楊丹洲（Danzhou Yang）教授實驗室帶來了其發表于 Science 的重要成果：成功解析了癌基因 Myc 啟動子中的 G4 與其結合蛋白 Nucleolin 相互結合的高精度分子結構（2.6A）[2]。Myc 過表達發生于約 70% 的癌癥，而 Myc 是“不可成藥靶點”的代表。該實驗室解析的四鏈體基因與蛋白相互作用結構，為未來開發具有專一性的下一代四鏈體 DNA 藥物帶來了可能。

徐紅指出，科研人員普遍認為，將核酸與蛋白結合研究，是解決四鏈體 DNA 藥物專一性問題的關鍵方向。楊丹洲實驗室的成果為該領域研究指明方向，推動 G4 靶點藥物研發向更精準、更有效的方向邁進。

（來源：Science）

此外，東北林業大學隋廣超教授揭示了癌基因 CCND1 啟動子 G4 通過相分離機制激活轉錄的過程，美國路易斯維爾大學羅伯特·蒙森（Robert Monsen）團隊則發現特殊五層 G4 結構調控 ZEB1 基因，這些發現共同拓展了靶向 G4 調控癌癥的路徑。

在技術層面，CRISPR 基因編輯技術正成為解析 G4 功能的“利器”。英國帝國理工學院馬可·迪·安東尼奧（Marco Di Antonio）教授團隊及中國科學院長春應化學研究所曲曉剛研究員團隊均證明：利用 CRISPR-sgRNA 系統可將藥物或蛋白精準遞送至特定 G4 位點，實現對癌基因或病毒基因的定向調控。納米孔測序技術則突破了傳統測序局限，在人類基因組著絲粒附近等復雜區域發現了全新 G4 位點。

與更多學科交叉融合方面，目前人工智能技術也深度融入了 G4 研究領域。英國倫敦大學學院紹澤布·海德爾（Shozeb Haider）教授團隊應用卷積變分自編碼器，依據序列、結構及配體結合特性對海量 G4 進行分類；而德國科隆大學羅伯特·哈欽森·吉爾福德（Robert H?nsel-Hertsch）教授團隊利用 G4 特異性納米抗體結合 ChIP-seq 技術，揭示癌細胞與老化組織中 G4 異常富集的現象，甚至將其與早衰癥致病機理相關聯。

如何應對“靶點荒”？G4 靶點或是下一代靶向藥物突破口

在藥物研發領域，傳統蛋白質靶點的開發正面臨嚴峻挑戰。蛋白質靶點研究已歷經數十年探索，目前可成藥的靶點幾乎開發殆盡。雖然蛋白質種類繁多，但真正具備成藥性“口袋結構”的卻十分有限。這一現狀導致全球制藥行業普遍面臨“靶點荒”的困境。

徐紅進一步說道：“核酸（DNA/RNA）高級結構的發現，為這一困局提供了全新突破口。DNA 和 RNA 形成的復雜高級結構是一個尚未充分開發的巨大靶點寶庫，未來藥物研發可以考慮將核酸高級結構納入靶點范疇。”

目前，G4 四鏈體結構作為具有潛力的核酸靶點，其應用研究已取得相關進展。在疾病治療領域，癌癥仍是 G4 靶向藥物研發的主要方向。從早期針對卵巢癌、軟組織肉瘤的探索，到當前臨床前階段的多癌種研究，G4 靶點展現出獨特優勢。

目前，徐紅帶領團隊正聚焦于一種四鏈體 DNA 靶點的藥物，其適應癥群體是存在 DNA 損傷修復缺陷的實體瘤患者，例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌，腸癌等。“這種藥物屬于一類新藥，目前已經獲得中國國家藥品監督管理局及美國 FDA 的臨床批件，預計很快將進入臨床實驗階段。”她說。

G4 靶向藥物不僅為那些對現有療法產生耐藥性的患者帶來新希望，更突破了傳統靶向藥物的局限性。與傳統需要特定基因突變才能使用的靶向藥不同，G4 靶向藥物針對的是普遍存在于多種癌癥中的 DNA 損傷修復缺陷機制。

臨床數據顯示，這類患者約占所有腫瘤患者的 20%，在某些癌種中比例甚至高達 50%，這意味著 G4 藥物有望惠及更廣泛的患者群體。與僅適用于少數突變患者的傳統靶向藥相比，G4 靶向藥物可能讓更多患者受益。

除癌癥外，G4 靶點在抗病毒和神經退行性疾病治療中也展現出廣闊應用前景，不過這些領域的研究仍處于臨床前探索階段。盡管尚未成為主流研究熱點，但 G4 靶點已展現出成為下一代核心藥物靶點的潛力。

參考資料：

1.https://g4society.org/about-g4thering/

2.Luying Chen et al. Structural basis for nucleolin recognition of MYC promoter G-quadruplex.Science388, 6744(2025). DOI:10.1126/science.adr175

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