編者按：為推進新型小分子靶向抗腫瘤藥物布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）治療安全性的規范化管理，北京大學第三醫院藥學部趙榮生教授與血液內科景紅梅教授共同發起，并聯合國內多學科權威專家制訂了《布魯頓酪氨酸激酶抑制劑用藥安全性管理中國專家循證共識（2024年版）》。

共識英文全文已發表于Chinese Journal of Cancer Research雜志。北京大學第三醫院藥學部宋再偉主管藥師、姜丹博士研究生為該共識的共同第一作者，北京大學第三醫院藥學部趙榮生教授、血液內科景紅梅教授，哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授、北京大學腫瘤醫院朱軍教授為共識的共同通訊作者。

共識涵蓋了出血、心血管事件、血液學毒性、感染、皮疹、腹瀉、關節痛等BTKi常見不良反應的管理以及藥物相互作用、特殊人群應用的管理等3個領域共9個臨床問題，為臨床提供了BTKi用藥安全性管理的循證建議。為促進共識在我國的推廣與實施，共識專家組團隊對推薦意見解讀及證據總結進行梳理并發表于中華醫學會《藥物不良反應雜志》，以期助力提升BTKi治療安全性管理水平。

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出血事件的管理

推薦意見1：建議從治療前風險評估，治療中出血監測、抗栓藥物管理、圍手術期管理，以及出血事件處理進行BTKi相關出血的全流程臨床管理（強推薦，證據2d級）。見圖1。

注 BTKi：布魯頓酪氨酸激酶抑制劑；TBIP：血栓風險、出血風險、藥物相互作用、患者偏好

圖1 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑相關出血的全流程臨床管理策略

1.1 治療前評估

啟動BTKi治療前建議對以下因素進行充分評估。

（1）手術治療需求：根據手術類型及相應出血風險酌情調整BTKi治療方案。

（2）基礎疾病的評估：BTKi聯合抗栓治療會導致出血風險的疊加，因此，對于合并房顫、高血壓病、腦卒中等基礎疾病的患者應重點評估其抗栓治療指征和出血風險。此外，肝腎功能不全患者可導致BTKi代謝受損，血藥濃度升高，治療前需充分評估患者的肝腎功能，根據肝腎功能調整治療方案。

（3）藥物/食物相互作用：聯用CYP3A抑制劑及具有CYP酶抑制作用的食物可能影響BTK抑制劑代謝，應對患者的并用藥物和飲食習慣進行評估。

（4）感染及自身免疫性疾病的評估：淋巴瘤及其抗腫瘤治療可能導致患者免疫功能受損、增加感染風險。在啟動BTKi治療前應基于感染與抗腫瘤治療的獲益與風險進行評估。如患者合并真菌感染需聯用三唑類抗真菌藥物（多為CYP3A抑制劑），可能需推遲BTKi治療或減低BTKi劑量。

1.2 治療中管理

1.2.1 出血監測

建議啟動BTKi治療后密切監測任何出血體征（如皮膚挫傷、出血點、鼻衄以及無癥狀血尿等），鼓勵患者在治療開始的6個月內實施自我監測，及時報告任何出血體征。同時，應注意監測血小板計數和血小板聚集率（尤其是膠原誘導的血小板聚集率）等實驗室檢查。

1.2.2 抗栓藥物管理

1.2.2.1 抗血小板藥物管理

BTKi治療期間，如病情允許應盡量避免聯用具有抗血小板作用的藥物，如非甾體抗炎藥、魚油、維生素E制劑等；若考慮進行抗血小板治療，建議根據《使用阿司匹林預防心血管疾病：美國預防服務工作組建議聲明》、《冠心病雙聯抗血小板治療中國專家共識》等指南，經專科醫師評估抗血小板治療的獲益/風險后決定，避免對無明顯獲益的患者（如10年心血管疾病風險≥10%的40～59歲人群）進行阿司匹林一級預防。

經專科醫師評估確需抗血小板治療的患者，建議以低劑量BTKi（如伊布替尼280 mg/d）起始，密切監測出血風險，根據患者耐受情況逐漸增加至標準治療劑量；BTKi治療期間避免雙重抗血小板藥物治療或聯用抗血小板藥物與抗凝藥物，對于確需治療的患者，建議暫時中斷BTKi治療。

1.2.2.2 抗凝藥物管理

BTKi治療期間如病情允許建議盡量避免聯用抗凝藥物；考慮聯用抗凝藥物，建議參考歐洲心臟病學會《腫瘤心臟病指南》提出的血栓風險、出血風險、藥物相互作用、患者偏好框架，經專科醫師結構化評估抗凝治療的獲益與風險后決定。

經評估確需同時進行抗凝治療的患者，可結合患者肝腎功能等實際情況在密切監測下聯合使用非維生素K拮抗劑口服抗凝藥或低分子肝素，但不推薦聯用維生素K拮抗劑（如華法林）；同時進行抗凝治療的患者，建議以低劑量BTKi（如伊布替尼280 mg/d）起始，密切監測出血體征，根據耐受性逐漸增加至標準治療劑量，并避免進一步聯用任何抗血小板藥物。

1.2.2.3 圍術期管理

建議在啟動BTKi治療前評估可預期的手術需求，并完成必要的創傷性操作。正在接受BTKi治療的患者，必須手術時建議根據手術類型及出血風險酌情中斷BTKi治療，以降低術中及術后出血風險。出血風險低的小手術（包括腰椎穿刺術），建議術前、術后3 d停用BTKi；出血風險較高的大手術，建議術前、術后7 d停用BTKi，圍術期密切監測出血風險。

1.2.3 出血的處理

BTKi相關出血通常為無須特殊干預的輕微出血事件。對于瘀斑、鼻衄、黑便、輕度血尿等輕度出血，一般無需停藥及特殊處理，密切監測即可；對于關鍵部位出血或嚴重/致命性出血建議立即停用BTKi，并加強止血治療，必要時輸注血小板。BTKi對血小板聚集的影響通常是可逆性的，由于BTKi的半衰期較短（≤6 h），及時停藥并輸注血小板可較快恢復。

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心血管事件的管理

常見的BTKi相關心血管事件包括高血壓、心律失常、房顫和心力衰竭。BTKi心臟毒性的機制尚未明確，可能與BTKi的脫靶效應有關。2022年，美國、中國及歐盟相繼在伊布替尼說明書中增加了有關心血管事件風險的警示信息。由于接受BTKi治療的患者主要為年齡>65歲以上的老年人，常有基礎心臟病，BTKi相關心血管事件的管理尤為重要。

推薦意見2：建議從治療前風險評估，治療中心血管事件監測，心血管事件處理三方面進行BTKi相關心血管事件的全流程臨床管理（強推薦，證據3e級）。見圖2。

注 BTKi：布魯頓酪氨酸激酶抑制劑；TBIP：血栓風險、出血風險、藥物相互作用、患者偏好

圖2 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑相關心血管事件的臨床管理策略

2.1 治療前評估

啟動BTKi治療前，建議評估：

（1）患者的心血管病史（如急性冠狀動脈綜合征、穩定性冠心病、缺血性卒中等），以及心血管病的危險因素（如糖尿病、慢性腎臟病、高血壓病等）；

（2）排除BTKi潛在心血管相關用藥禁忌，包括潛在或已存在的惡性室性心律失常、嚴重且難以控制的房顫、高血壓、充血性心力衰竭、近期發生的急性冠狀動脈綜合征以及心臟驟停史或心源性猝死家族史等；

（3）完善相關檢查，包括基線血壓、心率及心電圖等，對于有基礎心血管疾病或存在相關危險因素的患者，建議行心臟超聲檢查（包括射血分數）和心臟生物標志物檢測，并由腫瘤心臟病多學科團隊綜合評估，以制定BTKi與心血管疾病聯合治療方案。

2.2 治療中管理

在BTKi治療期間監測的建議：

（1）持續監測血壓（6個月內每周1次，以后每月1次）；

（2）監測心律失常相關癥狀與體征（包括不明原因心悸、心動過速、不規則心律、頭暈及暈厥等），定期行心電圖檢查或利用可穿戴心電監測設備等方式進行房顫監測與篩查；

（3）囑患者監測心力衰竭相關癥狀與體征，如不明原因活動耐力下降、呼吸困難、疲乏、液體潴留或體重劇增等，出現上述癥狀與體征時立即就診。

2.3 心血管事件的處理

建議由多學科團隊共同制定心血管事件的治療方案，并評估是否需調整BTKi的治療方案。選擇心血管疾病治療藥物時，應盡量避免使用CYP3A4抑制劑（如地爾硫?、維拉帕米和胺碘酮）以及P-gp底物（如地高辛）。

2.3.1 高血壓的管理

建議積極管理BTKi相關高血壓，以避免調整BTKi劑量從而降低抗腫瘤療效。關于高血壓的治療方案及目標值，建議參考當前最新的高血壓診療指南。選擇抗高血壓藥物時，應避免選用與BTKi存在相互作用的降壓藥物。

如優化降壓治療后仍無法有效控制血壓，應考慮減低BTKi劑量；如降壓治療后血壓仍持續處于重度高血壓狀態，則應暫時中斷BTKi治療，直至血壓得到有效控制。一旦停用BTKi，可能需動態調整降壓藥物劑量。除藥物干預外，改善生活方式對于調節患者的血壓也很重要。

2.3.2 房顫的管理

對于發生BTKi相關房顫的患者，應從節律控制、心室率控制與抗凝治療3方面綜合管理。抗凝管理方面，共識專家組建議基于CHA2DS2-VASc或CHA2DS2-VASc-60評分和HAS-BLED評分，并參考TBIP框架，結構化評估抗凝治療的獲益與風險。

經多學科團隊評估后確需啟動抗凝治療的患者，建議以低劑量NOAC起始治療。

在節律控制和心室率控制方面，應充分參考相關專科指南，并結合患者實際情況制定適宜的治療方案。建議首選β受體阻滯劑控制心室率；如效果不佳，建議轉診至心血管內科進行治療。

2.3.3 心力衰竭的管理

出現心力衰竭癥狀與體征的患者，應立即停用BTKi，經多學科團隊評估后參考現行專科指南、結合臨床實際情況（如患者耐受性）進行管理。

建議心力衰竭患者定期監測血壓、心率、腎功能及射血分數，并每日監測體重。

對于心力衰竭急性發作并伴有容量超負荷的無低鈉血癥患者，應限制每日鈉攝入量<2 g。

3

血液學毒性的管理

BTKi相關血液學毒性常表現為中性粒細胞、血小板、血紅蛋白等血細胞減少，通常發生在啟動治療后的幾個月內，其中≥3級的血液學毒性多見于中性粒細胞減少和血小板減少。此外，BTKi還可誘導短暫性外周血淋巴細胞增多癥，多為BTKi的類效應，常發生于BTKi治療的前幾周，通常可自行下降，無臨床表現的單純性淋巴細胞增多不應被視為疾病進展指征或AE。

推薦意見3.1：輕度的血細胞減少一般無需特殊處理；對于重度血細胞減少，建議根據具體情況及相關并發癥，進行BTKi血液學毒性的臨床管理（強推薦，GPS）。

推薦意見3.2：無癥狀淋巴細胞增多癥通常不被視為AE，一般無需特殊處理，建議繼續BTKi治療并加強監測（強推薦，證據1c級）。

共識專家組推薦，出現以下任一情況考慮中斷BTKi治療，同時給予升血細胞藥（人粒細胞集落刺激因子、促血小板生成藥物、促紅細胞生成素等）治療：

（1）≥4級的血細胞減少；（2）≥3級中性粒細胞減少伴發熱；（3）≥3級血小板減少伴顯著出血。首次因血液毒性停藥者停藥后恢復至1級或基線水平可重啟BTKi治療；2次停藥者若重啟治療，應將BTKi降低1個劑量水平；3次停藥者若重啟治療，應將BTKi降低2個劑量水平；4次因同樣AE停藥者應永久停用BTKi。見圖3。

注 BTKi：布魯頓酪氨酸激酶抑制劑

圖3 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑相關血液學毒性的臨床管理策略

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感染的管理

常見的BTKi相關感染包括肺炎、上呼吸道感染和尿路感染，可由真菌、病毒和細菌引起。針對BTKi相關感染，共識從預防和管理2個方面提出了建議。

推薦意見4.1：對于高齡、既往有肺部基礎疾病、既往接受多線化療、免疫功能低下的患者，建議充分警惕侵襲性真菌病與耶氏肺孢子菌肺炎等機會性感染；現癥或既往乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）感染者，建議聯合相關專科醫師制定治療方案，并警惕HBV與VZV的再激活；對于重度低丙種球蛋白血癥以及復發性感染的患者，必要時可考慮預防性使用免疫球蛋白（強推薦，證據2d級）。

通常情況下，BTKi相關感染無需常規給予預防性用藥；但現癥或既往HBV感染者（包括HBV表面抗原和/或核心抗體陽性者）應給予核苷(酸)類抗病毒藥物預防HBV再激活，長期使用大劑量糖皮質激素或抗CD20單抗藥物的患者，應考慮采用藥物預防耶氏肺孢子菌及VZV感染；另外，在治療前進行肺炎球菌、流感等免疫接種和預防性使用免疫球蛋白可能有助于降低呼吸道感染的風險。

推薦意見4.2：BTKi相關感染通常為1/2級，一般無需調整劑量或進行其他特殊處理；≥3級感染，應考慮暫時中斷BTKi治療，并根據相關指南及當地耐藥模式進行抗感染治療（強推薦，證據2d級）。

BTKi相關感染常見于肺炎、上呼吸道感染和尿路感染，病原體可能為細菌、真菌或病毒，多發生在啟動BTKi治療后3個月內，通常隨治療時間延長感染風險減低。可參考感染相關專科指南（如《血液腫瘤免疫及靶向藥物治療相關性感染預防及診治中國專家共識（2021年版）》），并結合當地耐藥模式進行臨床管理。

5

皮疹的管理

推薦意見5：大多數皮疹較為輕微（1/2級），通常為自限性，一般無需減少BTKi劑量或中斷治療；具體的臨床管理可參考Sibaud等和Iberri等伊布替尼相關皮疹的管理經驗進行管理（強推薦，證據1c級）。

目前關于BTKi所致皮疹的研究證據有限，共識專家組提出以下建議：

（1）無癥狀且不可觸及的瘀點狀皮疹一般較輕微，無須特殊處理（見出血的管理）；

（2）瘙癢性可觸及的紫癜樣皮疹、無痛非瘙癢的水腫性丘疹，既往有過敏史者常見，1/2級皮疹可局部外用糖皮質激素或口服抗組胺藥對癥治療，3/4級皮疹給予對癥治療并考慮中斷BTKi治療，伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀的藥疹或史蒂文斯-約翰遜綜合征應永久停用BTKi；

（3）玫瑰狀糠疹表現為軀干上紫羅蘭色鱗片丘疹和斑塊，可局部外用糖皮質激素或口服抗組胺藥對癥治療；

（4）丘疹膿皰狀（痘狀）皮疹多見于面部、頭皮和上軀干，建議完善細菌/真菌相關檢查，根據微生物學結果給予相應局部治療和/或全身治療。

6

腹瀉的管理

推薦意見6：腹瀉通常表現輕微（1級），可通過調整飲食、改變服藥時間（如晚間服用伊布替尼）以及對癥治療進行干預；根據患者的具體情況，可酌情給予活菌制劑、蒙脫石散、小檗堿、洛哌丁胺等對癥治療；對于常規干預無效的持續性腹瀉患者，應考慮進一步完善腸道感染的相關檢查與評估（強推薦，證據1c級）。

BTKi相關腹瀉程度通常較輕。對于≥3級的嚴重腹瀉，應暫時中斷BTKi治療，并及時轉診至消化科治療；腹瀉減輕至2級以下后，可以起始劑量重啟BTKi治療；第2次中斷的患者，重啟治療時BTKi應降低一個劑量水平。使用伊布替尼出現嚴重腹瀉者，可嘗試轉換為第二代BTKi治療。持續性腹瀉患者，應注意排除腸道感染。

7

關節痛的管理

推薦意見7：1/2級關節痛如癥狀不影響日常活動時，不建議調整BTKi劑量，可考慮應用解熱鎮痛類藥物對癥治療，優選對血小板影響較小的環氧化酶-2抑制劑或對乙酰氨基酚。3/4級關節痛如患者不能耐受，應考慮中斷BTKi治療并給予對癥支持治療，待癥狀消失后可降低一個劑量水平重新啟動（強推薦，證據3e級）。

8

藥物/食物相互作用的管理

BTKi主要在肝臟經CYP3A代謝，CYP3A抑制劑或誘導劑會影響其血藥濃度，從而影響療效和安全性。共識專家組參考以往文獻、指南/共識和藥品說明書，總結了《BTKi常見藥物相互作用的臨床管理建議》（表1），供臨床在管理BTKi相關藥物/食物相互作用時參考。

推薦意見8：建議參考《BTKi常見藥物相互作用的臨床管理建議》（表1）進行管理（強推薦，證據2d級）。

表1 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑常見藥物相互作用的臨床管理建議

西柚（葡萄柚）、塞維利亞橙和青檸等水果對CYP3A具有較強的抑制作用，在BTKi治療期間，應盡量避免食用這些水果及其果汁；其他類型柚子對CYP3A的抑制作用較西柚弱，但仍不建議一次性大量食用；其他類型橙子對CYP3A抑制作用較輕微，通常無臨床意義，BTKi治療期間可適量食用；橘子對CYP3A抑制作用很小，對藥物濃度無顯著影響，BTKi治療期間可適量食用。

9

特殊人群的應用與安全性

BTKi主要經肝臟代謝，少部分經腎臟消除。肝損傷患者在應用BTKi時應進行個體化劑量調整。但腎功能受損的患者對伊布替尼和澤布替尼的血藥濃度無明顯影響。共識專家組參考以往文獻和藥品說明書，總結出《肝腎功能損傷患者應用BTKi的臨床管理建議》（表2），供臨床參考。

推薦意見9：肝腎功能損傷患者應用BTKi治療可參考《肝腎功能損傷患者應用BTKi的臨床管理建議》（表2）；非重型新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染者一般情況下可考慮繼續BTKi治療，但需充分關注BTKi與治療SARS-CoV-2感染藥物間的相互作用（強推薦，證據2d級）。

表2 肝腎功能損傷患者應用布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的臨床管理建議

在SARS-CoV-2流行期間，BTKi的治療決策需綜合評估其可能增加的SARS-CoV-2感染風險與潛在的抗炎保護效應。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

共識指導專家組趙榮生、景紅梅、馬軍、朱軍、李悅、吳德沛、張伶俐、繆麗燕

共識專家組（按姓氏首字母排序）：董梅、李國輝、邵群、唐熠達、童榮生、翟青、張波、張艷華、張玉、周道斌

證據整合組（秘書組）：宋再偉、姜丹、馬毅、李艷、范祎、程芳、刁莎、杜瓊、范琳琳、侯盈盈、劉鐸、姜帥、夏凡、張關敏、鄒羽真、高媛、余玲玲、陳奕璇

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（來源：藥學瞭望）