新白葉藤堿是一種從血紅白葉藤 （Cryptolepis sanguinolenta）中 的提取的一種多環(huán)吲哚喹啉類生物堿化合物，在肺癌、肝癌、膽管癌、腹水癌以及白血病等不同的腫瘤細胞上表現(xiàn)出了良好的細胞毒性作用。本綜述著重討論了新白葉藤堿及其衍生物在不同的癌癥中的抗腫瘤效果和作用機制。特別是在胃癌、結直腸癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腹水癌、乳腺癌以及其它癌癥上抗腫瘤效果以及作用機制研究。我們構建了生物堿抗腫瘤數據庫系統(tǒng)（DAAA），對具有抗腫瘤作用的生物堿類化合物進行了活性評價，篩選出多個具有較好抗腫瘤作用的新白葉藤堿衍生物。本文在文獻調研基礎上對新白葉藤堿衍生物在不同癌癥上的抗腫瘤活性進行了系統(tǒng)分析，探討了新白葉藤堿衍生物在不同癌癥細胞上的抗腫瘤作用的機制研究，分析了228個新白葉藤堿及其衍生物或者其他類似的化合物的抗腫瘤活性。本綜述提供了新白葉藤堿及其衍生物在不同癌癥上的藥理學活性和分子機制的分子角度的景觀分析，為臨床上開發(fā)高效低毒的小分子抗腫瘤藥物提供了多個天然源活性先導化合物。

圖1 不同環(huán)上取代的228個新白葉藤堿衍生物

近日，蘭州大學藥學院/蘭州大學微度生物微生物技術研究院陳朋教授（Prof. Dr. Peng Chen）團隊與劉映前教授（Prof. Dr. Yingqian Liu）團隊合作在Acta Materia Medica雜志上發(fā)表題為“Research advances in anti-cancer activities and mechanism of action of neocryptolepine and its derivatives”的綜述論文，基于前期研究系統(tǒng)概括了天然源新白葉藤堿及其衍生物對不同癌癥的抗腫瘤活性分析及其機制研究。

課題組合成評估了85個新白葉藤堿及其衍生物在胃癌，結直腸癌，肝癌和胰腺癌上的細胞毒性，發(fā)現(xiàn)了6個具有對胃癌或者結直腸癌具有顯著細胞毒性的新白葉藤堿衍生物，其中新白葉藤堿8位F取代的化合物43（8FNC）對胃癌AGS的IC50可以達到43 nM。化合物65（CFNC）對人胃癌類器官有顯著的抗腫瘤活性，在正常治療濃度范圍內對小鼠的重要臟器器官的毒性較低。本綜述討論了包括本課題合成的新白葉藤堿衍生物在內的228個新白葉藤堿及其衍生物或者類似物在不同癌癥上的細胞毒性和潛在的細胞毒性機制研究。在團隊之前的研究中，通過抗真菌活性測試發(fā)現(xiàn)了新白葉藤堿衍生物對真菌具有良好的活性（J Agric Food Chem, 2020, 68, 2306-2315）；之后通過在胃癌、結直腸癌、胰腺癌和肝癌進行抗腫瘤活性篩選，發(fā)現(xiàn)了8FNC對胃癌AGS的IC50可以達到43 nM，對正常胃黏膜細胞的毒性為40 μM（J Nat Prod, 2022, 85, 963-971）；進一步利用構建的類器官評估了新白葉藤堿衍生物CFNC的抗胃癌活性，并在體內評估了其對小鼠重要臟器器官的毒性（Eur J Pharmacol, 2023, 936, 175408），相關研究論文也獲得了第八屆全國大學生基礎醫(yī)學創(chuàng)新研究暨實驗設計論壇優(yōu)秀成果獎一等獎，以及第十六屆全國大學生藥苑論壇優(yōu)秀論文獎。為了進一步挖掘新白葉藤堿的活性潛力，我們在母核結構基礎上又進行了結構改造，發(fā)現(xiàn)了新白葉藤堿衍生物對胃癌AGS和HGC27細胞具有良好的細胞毒性（Int J Mol Sci, 2022, 23, 11924）；此外，團隊還發(fā)現(xiàn)了新白葉藤堿衍生物MMNC對結直腸癌細胞也具有選擇性的細胞毒性，對結直腸癌HCT116細胞的IC50為3.6 μM，而對正常腸上皮細胞的IC50為11.3 μM（Int J Mol Sci, 2023, 24, 15142）；之后我們發(fā)現(xiàn)了新白葉藤堿衍生物CMNC對結直腸癌的細胞作用強度更好，對HCT116的IC50為0.35 μM，對Caco-2的IC50為0.54 μM（ACS Omega, 2024, 9, 30698-30707）。截至目前，我們評估了一系列新白葉藤堿衍生物在抑制胃癌以及結直腸癌的體內外活性，發(fā)現(xiàn)新白葉藤堿衍生物均能夠調控PI3K/Akt/mTOR細胞信號通路抑制胃癌或者結直腸癌的增殖的機制特點。

通過分析近年來新白葉藤堿衍生物抗腫瘤活性的相關研究，發(fā)現(xiàn)新白葉藤堿衍生物不僅通過靶向多個常見的信號通路（如PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin）還可能調節(jié)拓撲異構酶II等靶蛋白和信號通路發(fā)揮抗腫瘤藥理學活性。新白葉藤堿衍生物通常能夠抑制細胞周期依賴性蛋白CDK1/CyclinB1的表達，阻滯癌癥細胞的細胞周期，能夠調控P35，Bcl-2，Bcl-xl等蛋白的表達，誘導細胞凋亡。然而，在細胞水平以及動物水平進行新白葉藤堿及其衍生物抗腫瘤活性評價，機制和毒性研究并不能保證新白葉藤堿及其衍生物的臨床療效和安全性。還需要進一步通過具體實驗來證實新白葉藤堿及其衍生物的作用靶點驗證，毒理指標以及臨床上的抗腫瘤活性，以指導新白葉藤堿及其衍生物向臨床應用方向的推進。

圖2 新白葉藤堿及其衍生物發(fā)揮細胞毒性的分子機制

該項研究工作得到了甘肅省科技重大專項、甘肅省重點研發(fā)項目、蘭州市科技計劃項目，以及蘭州大學大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項目的共同資助。本綜述也是對課題組在植物源天然產物中，開發(fā)具有“高效低毒”的抗腫瘤活性的先導化合物和機制研究所產生的一系列成果的階段性總結與凝練。課題組接下來將繼續(xù)對新白葉藤堿衍生物進行深入研究，通過協(xié)同增效的方式增加新白葉藤堿衍生物的抗腫瘤效果，降低新白葉藤堿衍生物的毒性。并通過評估新白葉藤堿衍生物的抗菌和抗腫瘤效果，開發(fā)具有抗菌抗腫瘤雙重活性的新白葉藤堿衍生物，為臨床上開發(fā)新的抗腫瘤藥物提供更多有效的活性先導化合物和具有良好應用前景的抗腫瘤活性藥物。

引用本文：Ma YH, Zhou ZK, Tu LX et al. Research advances in anti-cancer activities and mechanism of action of neocryptolepine and its derivatives. Acta Materia Medica. Vol. 3(4):436-461. DOI: 10.15212/AMM-2024-0054

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2024-0054

掃碼直達原文

第一作者介紹

馬云浩，蘭州大學藥學院2023級博士研究生。研究領域為：抗腫瘤小分子篩選及機制研究。以第一作者在Acta Materia Medica, J. Nat. Prod, Eur. J. Pharmacol, ACS Omega等期刊發(fā)表SCI論文6篇，參與發(fā)表SCI論文10余篇，參編英文學術專著1部。申請國家發(fā)明專利5件，軟件著作權登記5項，2項成果實現(xiàn)成果轉化。參與甘肅省重大專項、蘭州市科技計劃項目、企業(yè)橫向課題多項。

共同通訊作者介紹

劉映前，蘭州大學藥學院教授，博士生導師。研究領域為：天然藥物化學生物學與新藥創(chuàng)制，其主要聚焦：抗腫瘤藥物的先導發(fā)現(xiàn)、設計合成及其應用開發(fā)；抗菌藥物的先導發(fā)現(xiàn)、設計合成及其應用開發(fā)；基于天然源生物堿導向的藥物化學生物學創(chuàng)新路徑實踐、類藥性潛在化學空間探索與藥物先導分子發(fā)現(xiàn)。先后在J. Med. Chem、Med. Res. Rev.、Europ. J. Med. Chem等藥物化學領域高水平期刊發(fā)表SCI論文130余篇，并于2023年入選全球前2%頂尖科學家排行榜。作為副主編參編論著4部。主持國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃課題、甘肅省重大專項、甘肅省重點研發(fā)計劃國際科技合作專項、甘肅省重點研發(fā)計劃、甘肅省科技創(chuàng)新專項等科技項目30余項，承擔企業(yè)合作橫向項目及其產-學-研聯(lián)合課題50余項。

通訊作者介紹

陳朋，蘭州大學藥學院教授，博士生導師。研究領域為：大數據與人工智能驅動的微生物組智能診斷與新藥發(fā)現(xiàn)。甘肅省“飛天學者”特聘教授、浙江理工大學兼職教授、甘肅省杰出青年基金獲得者、甘肅省隴原青年創(chuàng)新人才?，F(xiàn)任蘭州大學微度生物微生物技術研究院院長、蘭州大學藥學院微生物與生化藥學教研室主任。先后主持和參與完成國家科技重大專項、甘肅省重大專項、甘肅省杰出青年基金、甘肅省重點研發(fā)計劃等項目多項。在Bioresour Technol, Lwt-food Sci Technol, J Nat Prod等期刊發(fā)表學術論文117篇。在Elsevier，Springer Nature等參編英文教材與專著7部。申請PCT專利及國家發(fā)明專利100余件，獲軟件著作權登記43項，數據知識產權登記證書2項，16項科研成果已實現(xiàn)成果轉讓與轉化。

Acta Materia Medica是一本由愛爾蘭Compuscript出版社出版的金色開源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，國際標準期刊號（ISSN）：2737-7946。該刊旨在快速報道國際藥學領域的最新前沿成果，推動全球藥學領域的知識共享，打造國際一流藥學期刊和藥學領域科學共同體建設平臺。現(xiàn)有來自全球著名學術機構的55位學者擔任編委，其中中國19人、美國22人、日本4人、丹麥2人、德國1人、英國3人、澳大利亞1人、新西蘭1人、芬蘭1人、匈牙利1人；近三分之一編委會成員入選全球前2%頂尖科學家榜單。

Acta Materia Medica 由上海中醫(yī)藥大學首席教授徐宏喜和美國哈佛大學醫(yī)學院終身教授魏文毅擔任共同主編，福建中醫(yī)藥大學李華教授擔任執(zhí)行主編。目前AMM期刊已被Scopus、CAS、DOAJ、OCLC、WorldCat、Primo Central (Ex Libris)、Google Scholar、Sherpa Romeo、CNKI Scholar、Summon Databases等國內外數據庫收錄。

官方網站