吳妮 | 撰文

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諾華打了其他MNC一個措手不及，當它們在ADC領域大卷特卷時，回頭發現在RDC（放射性核素偶聯藥物）領域諾華已經一騎絕塵。

根據諾華公布2024年的業績，以治療前列腺癌為主的Pluvicto(177Lu-PSMA-617)全年銷售額達到13.92億美元，同比增長42％，成為全球首個核藥（或稱放射性藥物）十億美元分子。華爾街預計，Pluvicto的銷售峰值將達到60億美元。

另一款治療神經內分泌腫瘤的RDC藥物Lutathera(177Lu-dotatate)銷售額7.24億美元，同比增長20%。兩款核藥總收入21.16億美元。

老大已經坐穩，阿斯利康、禮來、拜耳等MNC拍馬追趕中。MNC的重視炒高了核藥在全球的融資熱度。

但對比海內外融資事件可以發現，近年來海外對核藥研發企業的投資更多，國內的熱錢更多流向了上游的CDMO和同位素公司。2024年，中國核藥領域單筆融資額比較高的事件均發生在CDMO和同位素公司，比如通瑞生物（1億美元，A輪）、米度生物（近4億人民幣，B+）與紐瑞特醫療（3億人民幣，C輪）。

智核生物創始人、CEO須濤分析，產生這樣的差別與國內的投資環境有關，國內投資方以地方政府基金和產業資本為主，更傾向有產業落地的企業。另外和地方的產業重視亦相關，整體來講，四川、浙江海鹽和煙臺等地融資事件較多，除此以外過去兩年biotech的融資相對比較冷清，能夠獲得融資的核藥biotech也大多處于早期。

對于上游的投資正在逐漸看到回報，目前需求量最高的核素镥[177Lu]正在逐步實現國產化，多位核藥研發從業者表示并不擔心醫用同位素的供應問題。

資深從業者陳樹（化名）認為，“現階段在研的放射性藥物距離上市尚早，通常會在項目進入臨床三期，才會考慮生產、運輸等問題，諾華也是商業化階段才進行全球的產能布局。以前放射性藥物的生產、配送受限因為沒有成熟的CDMO公司，近期已經有數個CDMO企業成立且融資順利，他們正在建設多條放射性藥物生產線，產能只是時間問題，未來biotech完全可以委托CDMO來實現產業化，并逐步更趨完善。”

以“難產”為理由唱衰核藥可以說是杞人憂天，現在更擔心的是核素供應問題解決后，biotech有沒有這么多需求。如果供過于求，CDMO有產能沒客戶、最后停產，這才是真正的災難。

而且產能并不是所有核藥biotech需要考慮的問題。如今融資的困難程度讓許多biotech意識到，不如從一開始就以BD出海為目標。

核藥出海，一場注定孤獨的旅行

RDC是一種核藥靶向治療手段，利用靶向配體的精準定位，將放射性核素送到靶標。核素即放射性同位素，指可以產生α、β 或 γ 放射線的金屬或非金屬元素。使用不同的醫用核素可以達到不同的診斷或治療的效果 ，部分核素既能用于診斷也能用于治療。

諾華的Pluvicto由一個靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的配體，通過連接子與放射性核素镥[177Lu]結合，Lutathera是由靶向生長抑素受體（SSTR）的配體，也是通過連接子與放射性核素镥[177Lu]結合而成。

RDC的BD思路與其他技術路線沒有什么不一樣，要么挑戰諾華，做到同類里的best in class，要么找到PSMA、SSTR之后的下一個成藥靶點。

第三個成藥靶點是什么，是業內共同的疑問，只能說目前可能性最大的是FAP。至于其他可能性，國內biotech也在嘗試，但以防可能會被追隨模仿，許多biotech都將靶點“保密”，只有面向海外買家的時候才會披露。

在核素上創新比較少有人考慮。

α射線射程約為10 個細胞直徑的距離，能實現更高強度的治療效果且對正常組織的影響范圍更小，如今也備受期待。但是α核素更稀缺，供應會有很大的困難，所以很少有人敢冒這個險。

在國內假如一家核藥biotech只做錒[225Ac] 、鉛[212Pb]等α核素，是很難拿到投資的，會被質疑最后能否成藥。所以即使是已經布局α核素、進行臨床前試驗的biotech，也要先把最成熟的β核素镥[177Lu]做出來。

核藥在進行BD時有一項得天獨厚的優勢——“不同于其他藥物，核藥在早期的確定性較高，通過PET/CT或SPECT/CT的顯像，我們可以在早期臨床甚至是臨床前獲得藥物的分布并計算、預測出未來臨床的效果。因此MNC早期就會下手，進行前瞻性的布局。”

須濤補充，“在MNC收并購或合作的核藥管線中，絕大多數仍處于處于臨床前階段，因為核藥研發難度高、學科交叉復雜，進入臨床后期的管線非常少，特別是創新靶點的管線，幾乎都處于臨床前或早期臨床。”

盡管如此，并不妨礙創新資產交易金額的水漲船高，2024年4月，諾華在2019年的基礎上，加大了與多肽篩選公司Peptidream的合作，持續推進新靶點環肽靶向偶聯核藥的開發，再次合作的首付款高達1.8億美元；2024年5月，諾華以17.5億美金的價格并購的核藥研發公司Mariana Oncology，其披露的管線均處于臨床前階段。

這對核藥的biotech來說是一個好消息，一個分子的未來，不需要苦苦支撐到臨床中后期就能有分曉。

但是和ADC一樣批量出海的場面，在RDC領域很難復制。

須濤解釋，ADC藥物更多是一種組合的創新，在有平臺化的payload和linker后，換不同靶點的抗體，批量成藥的概率較高。ADC藥物的配體是抗體，篩選起來相對來說難度沒有那么高。

核藥的靶向配體可以是抗體類、非抗體類蛋白支架、肽類和小分子等，目前肽類是被優先考慮的，諾華兩款核藥的配體就是多肽。雖然多肽在血液暴露時間短，但是新靶點的多肽亦具有難于篩選高親和力及高內吞的分子，以及高的腎臟攝取會導致腎臟毒性等特征，開發難度極高。

“因此，我們往往需要針對每個藥物進行獨立開發，這也增加了核藥研發的復雜性。可以說，目前RDC的成藥沒有套路，未來期待平臺化的RDC技術出現。”這也是智核生物正在努力的方向。

镥[177Lu]國產化的一年

RDC的生產供應鏈難點卡點正在被打破。

核素主要采用反應堆、加速器兩種方式生產，診斷類核素生產難度相對較低，最常用的氟[18F]、鎵[68Ga]、銅[64Cu]以及鋯[89Zr]等診斷類核素，用中低能的加速器就可以制備，國內的核藥房網絡和基地都已經配置這樣的中低加速器，基本可以滿足需要。

治療性核素方面，諾華的兩款RDC藥物Lutathera和Pluvicto都是基于镥[177Lu]，這也帶動了其他藥企基于镥[177Lu]進行研發，所以镥[177Lu]是目前需求量最大的核素。??

通瑞生物企業發展部副總裁鈔賀赟介紹，“現在镥[177Lu]全球實現了GMP級別的供應，通瑞已有多家供應商，能夠實現每周進口一批，甚至可以做到每天一批。”

镥[177Lu]國產化也將在今年實現，“之前綿陽九院可以基于核反應堆生產镥[177Lu]，但供應量較少。去年開始，中國核動力研究設計院控股的海同同位素公司利用四川夾江的反應堆，建立镥-177碘-131等8條醫用同位素生產的GMP產線，我們已經拿到過他們的樣品在試用。中國同輻集團下屬中核高通和德國ITM成立的合資公司也已經投入運營，能生產供應GMP級別的Lu-177。背靠浙江海鹽縣秦山核電站的中核秦山同位素生產基地建設項目通過竣工驗收，已經步入調試與試生產階段。這些都是镥[177Lu]國產化的重要來源。”

“國家對關鍵核素的國產化供應還是非常重視的，這不是一個科學發現的難題，而是工程、技術上的問題，所以我覺得早晚能解決的，只是需要一定的時間和資源。”鈔賀赟說到。

至于被認為是下一代治療核素的α核素錒[225Ac]，其供應緊缺的問題是全球性的，世界各地的醫用同位素生產機構都在嘗試不同加速器的路線，但每個技術路線都各有各的難題和挑戰，還需要更多時日。

除了核素生產，放射性物流運輸也是核藥整個產業鏈的關鍵關節。

物流要考慮的不只是核素的半衰期，最關鍵的是保質期，從核素出廠到制成RDC藥物，藥物配送到醫藥再進行病人給藥，每個環節都需要無縫銜接。比如Lu-177等治療藥物有效期在3~5天，從藥物制劑發貨到病人給藥，需要在3-5天的藥物保質期之內完成，否則核素就失效了。

目前國內的放射性藥物物流運輸有道路運輸、火車運輸、航空運輸三種。但是航空運輸還是比較有限，目前國內只有國航與四川航空可以放射性藥物運輸，也不是每個機場都能接收或者是發送放射性物品或者放射性核素的。

鈔賀赟在跟海外核藥公司交流時發現，可以通過FedEx這類快遞公司，可以把放射性藥物通過航空物流運輸到全美各地，且能在運輸過程中進行全流程追蹤，“了解到國內目前上海醫藥集團和和諾華建立戰略合作協議，已在著手建立放射性藥物物流配送平臺，相信未來很快可能實現的。”

諾華開局，國產追趕

3月3日，諾華申報的1類新藥[225Ac]Ac-PSMA-617注射液獲批臨床，這是一款基于α核素225Ac靶向PSMA的放射性配體療法，只用不到一個月的時間就獲得了批件，其速度之快，足以證明CDE對核藥的開放態度。

此前，由于核藥研發、生產、經營、使用等各環節都有嚴格的審批要求，涉及國家藥監局、生態環境部、國務院核安全監管部門等多個部門，一度引發對于核藥產業發展不確定性的擔憂。

實際上，核藥行業在中國受到高度監管是一方面，鮮明的支持態度也應該被看到。國家層面發布了《醫用同位素中長期發展規劃（2021-2035年）》《放射性體內治療藥物臨床評價技術指導原則》等文件，四川省、山東省等地方大力支持核醫療產業發展。可見，監管端對核藥的發展是有一定期望的，反而是產業端有著不能辜負期待的壓力。

放射性藥物研發和產業化存在諸多挑戰，但是沒有想象中那么大，至少在國產放射性藥物企業面臨這些難題之前，諾華作為RDC治療藥物的開創者，為我們積累了豐富的經驗。

去年7月，諾華在浙江海鹽建設中國首個放射性配體療法的生產基地，以拓展創新藥物放射配體療法在中國與全球的生產與供應能力。“不只是監管層面，未來在生產、物流運輸、商業化、市場教育、患者管理、臨床應用及病房管理等多個環節，先行者探索出的標準化、流程化運營方式，都能夠為后繼著提供有益的借鑒。”

國產放射性藥物也不會一直處于追隨狀態，“除了前兩個治療放射性藥物諾華有絕對優勢，后續的新分子大家在同一個起跑線上。”

禮來收購POINT Biopharma，獲得了包括PNT2002在內的幾款臨床后期管線，準備和諾華硬碰硬。除此之外，MNC布局的大部分是處于臨床前和臨床早期的下一代放射性藥物。中國biotech的機會也在于此。

“我們有信心未來2-3年之內會有中國放射性藥物biotech和MNC的交易達成。”陳樹說。

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