引言

幾十年前，癌癥一直被認為是一種細胞自主性疾病，遺傳和表觀遺傳不穩(wěn)定性導致細胞發(fā)生癌前病變，然后發(fā)生明顯的癌變。直到最近隨著免疫學的發(fā)展，我們知道癌癥是在人體免疫監(jiān)測失敗的情況下發(fā)生的，有效的抗癌免疫療法依賴于抗癌免疫反應的激活。此外，新出現(xiàn)的證據表明免疫和神經內分泌系統(tǒng)之間存在雙向調節(jié)網絡。盡管還沒有直接證據支持應激壓力會影響癌癥的發(fā)病率，但流行病學分析和小鼠模型顯示，應激壓力確實會影響腫瘤的演變、傳播和治療結果。客觀壓力源（例如配偶死亡、離婚或疾病等不良生活事件）和主觀壓力（如抑郁或焦慮）可以引發(fā)神經和內分泌改變，從而影響腫瘤微環(huán)境中的惡性（干）細胞、基質細胞和免疫細胞，以及腫瘤環(huán)境中的系統(tǒng)性因素。

許多研究已經發(fā)現(xiàn)了可以調節(jié)免疫反應的應激壓力誘導的神經內分泌變化。應激誘發(fā)的神經內分泌因子（包括類固醇激素、神經遞質和神經肽），即應激相關免疫調節(jié)分子（SAIMs），可以通過與免疫細胞上的相應受體結合來重塑局部和全身免疫反應。此外，應激壓力會導致全身或局部代謝重編程，并改變胃腸道微生物群的組成，從而間接調節(jié)抗腫瘤免疫。這些新出現(xiàn)的證據和機制見解，有助于我們發(fā)現(xiàn)治療癌癥的新免疫治療靶點和方法。

一、應激壓力與癌癥之間的聯(lián)系

了解應激壓力與癌癥之間的聯(lián)系非常重要，因為焦慮和抑郁在癌癥患者中非常普遍。癌癥的診斷和治療中，可能有高達約20%的病例出現(xiàn)符合創(chuàng)傷后應激障礙臨床標準的癥狀，并可能導致神經內分泌回路的長期改變。手術相關的應激壓力已被證明會導致癌癥患者圍手術期兒茶酚胺和前列腺素的過量釋放，從而促進轉移進展。

應激壓力對癌癥結果的不利影響已在小鼠模型中得到復制。反復約束、支配或不可預測的慢性輕度壓力已被證明會導致小鼠行為、心理和生理變化，從而促進小鼠的腫瘤發(fā)展、轉移擴散和治療失敗。大量文獻表明，在小鼠模型中，應激誘導的糖皮質激素和兒茶酚胺可以直接調節(jié)細胞死亡，并增強腫瘤細胞的增殖、治療耐藥性、干性特征和擴散。此外，這些因子可以通過促進血管生成、淋巴生成、軸突生成和細胞外基質（ECM）形成來重塑腫瘤基質。

二、應激誘導的神經內分泌因子
神經內分泌因子的合成和分泌對應激誘導的神經內分泌-免疫相互作用至關重要。交感-腎上腺-髓質（ SAM ）和下丘腦-垂體-腎上腺（ HPA ）軸構成了應激神經內分泌反應的兩個主要分支。它們分別產生典型的“應激激素”，兒茶酚胺和糖皮質激素。在應激反應中，SAM和HPA軸被迅速激活，產生兒茶酚胺和糖皮質激素。這些應激誘導的神經內分泌因子可以直接調節(jié)腫瘤細胞的生物學特征，如增殖、細胞死亡、轉移、治療耐藥性、干性和代謝變化。

糖皮質激素可以激活癌細胞中的轉錄因子TEAD4，通過上調與增殖（如BIRC5和ANKRD1）、上皮-間質轉化和癌癥干細胞相關的基因，促進腫瘤生長和轉移；糖皮質激素增加可通過上調受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）及其配體WNT5A的表達，激活糖皮質激素受體（GR），并增加癌細胞在遠處器官的轉移定殖；糖皮質激素也有利于通過提高癌細胞上促存活蛋白和抗凋亡蛋白（如SGK1和DUSP1）的表達來逃避細胞死亡；此外，糖皮質激素可以通過激活TEAD4和YAP來促進癌細胞干性和化療耐藥性。

同樣，去甲腎上腺素和腎上腺素等兒茶酚胺與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、擴散和治療耐藥性也密切相關。例如，慢性兒茶酚胺刺激通過β-抑制蛋白1（ARRB1）/AKT介導的MDM2激活觸發(fā)TP53降解，從而導致胸腺和睪丸中的過度DNA損傷和基因組不穩(wěn)定；去甲腎上腺素可誘導電壓依賴性鈣通道（VDCC）的蛋白激酶A（PKA）依賴性磷酸化，從而促進胰島素樣生長因子2（IGF2）的分泌和小鼠肺上皮細胞的轉化；應激誘導的腎上腺素還通過USP28/MYC/SLUG信號通路提高乳酸脫氫酶A（LDHA）水平并增強人類乳腺癌細胞的干樣特征。此外，去甲腎上腺素還通過滅活凋亡啟動子BAD，使人類前列腺和乳腺癌細胞具有抗凋亡作用。糖皮質激素誘導和兒茶酚胺誘導的代謝重編程也有利于腫瘤生長和轉移，這依賴于與糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）相關的基因的轉錄調節(jié)。

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三、SAIMs的直接免疫調節(jié)作用

糖皮質激素和兒茶酚胺這些典型的SAIM在應激中表現(xiàn)出免疫抑制或免疫刺激功能，這取決于它們的靶細胞、應激的持續(xù)時間和強度、免疫反應的類型以及相對于免疫反應過程的應激時間。例如，在病毒感染的情況下，反復抑制誘導的糖皮質激素激增顯示出降低CD8+樹突狀細胞的水平并下調其交叉呈遞能力，從而削弱小鼠中抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞（ CTL ）的啟動。在飲食限制的中度應激小鼠模型中，糖皮質激素誘導的記憶性CD8+T細胞上趨化因子受體CXCR4的上調促進了它們的骨髓歸巢。這種應激誘導可以增強對繼發(fā)細菌感染的免疫反應。

急性應激和慢性應激都會影響多巴胺能系統(tǒng)的正常生理（如多巴胺代謝、傳遞、周轉和神經支配）功能并觸發(fā)多巴胺釋放。通過代謝型G蛋白偶聯(lián)多巴胺受體的不同亞型，應激可以刺激初始CD8+T細胞的歸巢，抑制自然殺傷細胞擴增和IFN-γ的產生，并減輕NLRP3炎癥的激活。在急性應激時，去甲腎上腺素可以通過α2-AR介導的PI3K和ERK1/2信號傳導快速促進樹突狀細胞的抗原捕獲。此外，通過兒茶酚胺的β2-腎上腺素刺激也可以通過上調細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA4）的表達來增強調節(jié)性T細胞的抑制功能。在對恐高應激的反應中，來自脾交感神經的去甲腎上腺素能信號刺激表達膽堿乙酰轉移酶（ChAT）的T細胞，隨后通過α9-煙堿受體激活ACh反應的B細胞，并增強其對免疫反應的抗體產生。總之，神經內分泌因子的免疫調節(jié)作用可以通過其在不同類型免疫細胞上的相應受體的分布和密度來確定。

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四、SAIMs重塑腫瘤免疫環(huán)境

腫瘤微環(huán)境（TME）中各種淋巴細胞浸潤的密度、組成和功能狀態(tài)，即“免疫環(huán)境”，對癌癥的演變和對癌癥免疫治療的反應具有決定性影響。新的證據表明，應激壓力可以調節(jié)局部和全身腫瘤免疫監(jiān)測，SAIM在癌癥患者應激誘導的免疫變化中起著核心作用。

應激壓力可以調節(jié)腫瘤的各種基質成分。在卵巢癌、乳腺癌和結腸癌的臨床前模型中，癌癥細胞分泌去甲腎上腺素刺激的抑制素-βA（INHBA）可激活癌癥相關成纖維細胞，導致膠原蛋白沉積和細胞外基質形成增加。在卵巢癌和鼻咽癌小鼠模型中，應激誘導的β2-腎上腺素能受體（β2-AR）信號激活可增加腫瘤細胞上血管內皮生長因子A（VEGFA）和基質金屬蛋白酶（MMPs）的表達，從而促進血管生成和腫瘤細胞生長。血管內皮細胞上的兒茶酚胺受體β2-AR也可以通過與VEGFR2直接形成復合物來促進血管生成。此外，去甲腎上腺素可以通過誘導腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和腫瘤細胞分泌前列腺素E2（PGE2）和VEGFC來刺激局部淋巴管生成并增強轉移進展。值得注意的是，持續(xù)的腎上腺素能信號可以刺激小鼠卵巢和結腸癌細胞產生腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF），這促進了TME中的軸突生成，從而促進了腫瘤細胞的神經支配、腫瘤生長和轉移。

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五、SAIM誘導代謝重編程應激壓力可以改變大腦、外周器官（ 如肝臟和脂肪組織 ）以及循環(huán)和組織內免疫細胞的代謝模式。越來越多的證據證實SAIMs與免疫細胞的代謝變化密切相關，從而進一步影響其對腫瘤的反應。

應激誘導的糖皮質激素和兒茶酚胺可以有效地將葡萄糖和脂質動員到循環(huán)中，從而支持身體對能量和生物材料的需求。 在癌癥小鼠模型中，發(fā)現(xiàn) β2-AR 應激途徑通過引起一系列代謝變化來決定 MDSCs 和 TAM 的免疫抑制功能。 此外，由于代謝可以影響 T 細胞的命運和效應器功能，應激誘導的代謝變化，如線粒體功能障礙和能量供應不足，可能導致免疫抑制和腫瘤逃逸。 在在黑色素瘤小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)慢性應激通過 β2-AR 信號抑制 T 細胞糖酵解和 OXPHOS ，從而導致 TME 中的 T 細胞耗竭。 這些研究表明， SAIM 誘導的代謝變化，無論是在系統(tǒng)水平上還是在細胞水平上，都會對癌癥的免疫反應產生負面影響。

代謝重編程還可以通過產生促進蛋白質 PTM 的生物活性代謝產物來調節(jié)免疫反應。 幾項研究表明，應激誘導的兒茶酚胺可以增強糖酵解和乳酸的產生。 在結直腸癌和黑色素瘤小鼠模型中， TAM 中外源性或內源性乳酸的積累，有助于其表觀遺傳學轉變?yōu)?M2 極化狀態(tài)。 此外， O- 糖基化可促進 T 細胞和 B 細胞的發(fā)育、分化和活化，支持中性粒細胞的活化，調節(jié)巨噬細胞的炎癥反應，并阻礙 NK 細胞的細胞毒性。 值得注意的是，應激誘導的皮質醇和兒茶酚胺的釋放通常會導致高血糖和免疫失調，而高血糖增加了 TAM 中的 O- 糖基化，這有利于其 M2- 樣極化，并支持小鼠和人類結直腸癌的免疫逃避。

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六、應激引起的微生物改變腸道中的 微生物群落已被公認為腸道和中樞神經系統(tǒng)之間雙向相互作用的 關鍵調節(jié)因子。 通過產生各種代謝和神經化學因子并調節(jié)炎癥細胞因子的產生，它們可以在腸道事件與大腦中的情緒和認知反應之間建立聯(lián)系。

應激誘導的促炎細胞因子和神經內分泌因子（ 如兒茶酚胺、組胺、5-HT和CRH ）會破壞腸-腦軸，導致腸道滲漏，并最終導致微生物失衡。平衡的微生物群對免疫穩(wěn)態(tài)至關重要，而應激誘導的微生態(tài)失調通常會導致免疫失調。在炎癥性腸病的小鼠模型中，慢性應激可誘導胃腸道微生態(tài)失調，并增加結腸固有層的局部炎癥，從而促進結腸炎的發(fā)展。

胃腸道菌群衍生的代謝產物也表現(xiàn)出免疫調節(jié)特性。來自微生物群的吲哚代謝產物、色氨酸衍生物、膽汁酸和短鏈脂肪酸（ SCFAs ）可以分別通過PXR、AhR、FXR、TGR5、GPR41和GPR43等受體來調節(jié)局部或全身免疫反應。在癌癥的情況下，免疫細胞或腫瘤細胞上這些受體的激活通常會導致免疫抑制。例如，TAMs中的TGR5信號傳導可以促進其M2極化；FXR高表達導致CTL失活和耗竭；AhR信號傳導可上調免疫檢查點的表達。總之，應激誘導的腸道微生物群代謝變化可能會對腫瘤免疫產生影響，這些影響值得進一步研究。

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結語越來越多的研究表明，心理社會壓力可能會影響癌癥免疫監(jiān)測。支撐這些相互作用的調控網絡由中樞或外周SAIM、代謝變化和生物活性代謝產物、微生態(tài)失調以及產生或響應這些因素的不同細胞類型組成。雖然已經有了一些研究成果，但許多影響轉錄組學特征、代謝組學模式和PTMs的下游信號通路尚待闡明。對于應激-腫瘤-免疫反應這個系統(tǒng)的研究才剛剛開始。進一步的研究將幫助我們揭開它的面紗，能夠為我們治療癌癥并最終戰(zhàn)勝癌癥提供線索和治療方法。

參考資料：

1.The cancer-immune dialogue in the context of stress. Nat Rev Immunol.2023 Oct 13

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