動物根據食物的餐后效應學習其價值，從而對有毒的食物產生厭惡，而對有營養的食物產生偏好。然而，大腦如何能夠利用可能在相當長時間延遲后才出現的餐后反饋信號，將信用歸因于進餐期間體驗到的味道，仍然是一個未解之謎。

基于此，2025年4月2日普林斯頓大學Ilana B. Witten研究團隊在Nature雜志發表了“A neural mechanism for learning from delayed postingestive feedback”研究發現了一種神經機制，能夠解釋生物體如何根據進食后延遲的身體反饋（例如營養或能量信號）來調整行為。

作者揭示了餐后神經味覺表征的重新激活在這種時間信用分配過程中的意外作用。首先利用小鼠能夠學會將新穎（而非熟悉）的味道與延遲的胃腸道不適信號聯系起來研究大腦如何表征支持厭惡餐后學習的味道。全腦激活模式分析顯示，杏仁核區域網絡在學習的每個階段（攝食、延遲不適和記憶檢索）中都被新穎味道優先激活。作者發現延遲的不適信號會選擇性地重新激活杏仁核中來自最近一餐的味道表征。相比之下，在沒有意外餐后后果的情況下，杏仁核中的味覺表征會退化。因此證明了餐后神經味覺表征的重新激活和可塑性可能支持從延遲反饋中學習。

圖一 新穎的味道能夠促進一次性條件性味覺厭惡學習的形成

小鼠攝入一種可口的味道（甜葡萄Kool-Aid），這種味道要么是新穎的（條件作用前沒有接觸過），要么是熟悉的（條件作用前有四天的預暴露）。攝入30分鐘后，通過腹腔注射氯化鋰（LiCl）誘導胃腸道不適。兩天后，通過雙瓶記憶檢索測試評估學習效果。研究使用了味道組合（包括味覺和嗅覺），而不是純味覺刺激，因為動物很少單獨遇到味覺，并且會利用味覺和嗅覺來避免使其生病的食物。結果表明，與不適配對的新穎味道的小鼠形成了強烈且穩定的厭惡，而那些相同但熟悉的味道的小鼠即使在與不適配對后仍然偏好它。研究人員比較了細胞分辨率下全腦激活水平。結果顯示，支持學習的新穎味道優先激活了一組感覺和杏仁核結構（如中央杏仁核CEA、基底外側杏仁核BLA、島葉皮層和梨狀皮層），表明這些區域在CFA中的因果作用。進一步分析顯示，在攝入后的不同時間點（餐后不適期間及幾天后的記憶檢索時），大腦活動模式發生了變化，傾向于由新穎味道引發的激活。一個包含杏仁核區域的網絡在整個學習過程的每個階段都優先被新穎味道激活，這表明這個網絡既是味道和不適信號匯聚的地方，也是存儲和回憶CFA記憶的位置。這一發現強調了該網絡在處理新穎味道及其相關不適的重要性。

圖二 CGRP神經元在傳遞或調控不適感中起關鍵作用

杏仁核可能是味覺表征和不適信號匯聚的關鍵節點，這些研究將杏仁核確立為聯想學習的重要部位。此外，腦干中的CGRP神經元被發現能夠向中央杏仁核傳遞內臟不適信號，進一步支持了杏仁核作為信號匯聚點的作用。注射LiCl能夠在體內激活腦干中的CGRP神經元。CGRP神經元在CEA中形成密集的單突觸連接，并且刺激CGRP神經元可以激活整個杏仁核中的神經元。使用光遺傳學技術刺激CGRP神經元能夠模擬LiCl誘導的不適效應，從而在新穎味道依賴的延遲條件味覺厭惡（CFA）學習中發揮作用。在攝入味道后30分鐘刺激CGRP神經元的胞體，足以替代LiCl注射并誘導對新穎味道的厭惡。刺激投射到CEA的CGRP神經元軸突末端同樣能夠引發強烈的CFA。抑制CGRP→CEA投射會干擾CFA的獲取，但并未完全阻斷，表明其他CGRP神經元投射（如到BST的投射）也參與了CFA。餐后CGRP神經元刺激能夠在全腦范圍內產生與LiCl誘導不適高度相似的神經激活模式，特別是在杏仁核網絡中。與LiCl誘導的不適類似，CGRP神經元刺激在新穎味道攝入后比熟悉味道攝入后引發了更強的杏仁核激活，這種效應在CEA中尤為顯著，而在杏仁核網絡以外的腦區未觀察到。通過多路熒光原位雜交（FISH）分析CEA中不同細胞類型的標記基因，發現大多數表達Fos的同時也表達Prkcd或Calcrl。這種共表達模式不依賴于小鼠攝入的是新穎還是熟悉味道，但新穎味道攝入后，更多的Prkcd+和Calcrl+ CEA神經元被隨后的CGRP神經元活動激活。CGRP神經元的活動是延遲CFA學習和不適信號對杏仁核特異性神經激活影響的必要條件。新穎味道依賴的激活并非由特定的CEA細胞類型驅動，而是由于新穎味道攝入后，更多Prkcd+和Calcrl+ CEA神經元被CGRP神經元活動激活。這些發現揭示了CGRP神經元在調控味覺厭惡學習中的關鍵作用，并強調了CEA作為味覺和不適信號整合中心的重要性。

圖三 當接觸到新的味道時，可以觸發PKA的活性

許多研究表明，cAMP反應元件結合蛋白（CREB）和蛋白激酶A（PKA）在杏仁核中發揮了重要作用。CREB是一種調節神經元興奮性的轉錄因子，而PKA通過磷酸化激活CREB。在條件作用時，CREB的活性水平被認為會使神經元偏向于分配到CFA的“記憶痕跡”中，即在CFA記憶檢索過程中被激活的細胞集合。因此，研究了PKA→CREB通路如何與不適驅動的味覺表征重新激活和穩定化相關聯。作者通過光纖記錄技術記錄了CEA中的PKA活性。這些記錄顯示，新穎味道會顯著增加CEA中的PKA活性，而熟悉味道對PKA活性幾乎沒有影響。這種PKA活性的增加（持續數十秒）比每次攝食引發的動作電位增加的時間要長得多。PKA對其下游CREB、基因表達和神經元興奮性的影響可能更為持久。因此，新穎性依賴的PKA調控增強了新穎味道編碼神經元對延遲不適信號的響應能力。

總結

該研究揭示了生物體如何通過延遲的進食后反饋來調整其飲食行為。了解這一過程有助于深入認識進食行為背后的神經生物學基礎，包括食欲調控、能量平衡和營養吸收等。許多代謝性疾病（如肥胖癥、糖尿病等）與不健康的飲食習慣密切相關。通過解析從延遲反饋中學習的神經機制，可以為這些疾病的預防和治療提供新的策略，例如開發能夠模擬或增強這種反饋信號的藥物或療法。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08828-z