Zhao J, Zhou Z, Saw PE, Song E. Silver Jubilee of HER2 targeting: a clinical success in breast cancer. J Natl Cancer Cent. 2025;5(2):page.

DOI: 10.1016/j.jncc.2024.12.008

導 讀

1998年，曲妥珠單抗的獲批開啟了人類對抗HER2陽性乳腺癌的新紀元。25年后的今天，這場始于基因靶點的醫學革命已惠及數百萬患者。本篇綜述系統性回顧了HER2靶點從科學發現到臨床應用的歷程，并展望了未來HER2靶向治療的新格局。

HER2診斷技術的精進

HER2靶向治療的基石始于精準診斷。通過免疫組化（IHC）與熒光原位雜交（FISH）技術的標準化應用，進一步明確HER2的表達狀態（高/低/陰性），將直接決定靶向藥物選擇。但目前臨床面臨兩大挑戰：一是HER2低表達（IHC 1+/2+且無擴增）患者曾被視為“無靶可打”；第二點是腫瘤異質性可能導致誤差，需多部位或動態監測提升準確性。從“一刀切”到“分層而治”，精準分型正讓更多患者獲得更精準的治療方案。

HER2靶向藥物的治療格局

目前HER2靶向藥物分為五大類：

1. 單克隆抗體（如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）：阻斷HER2信號并激活抗體依賴性的細胞介導的細胞毒（ADCC）效應。

2. 酪氨酸激酶抑制劑TKI（如圖卡替尼、吡咯替尼、拉帕替尼）：抑制胞內激酶活性，穿透血腦屏障治療腦轉移。

3. 抗體偶聯藥物ADC（如T-DM1、DS-8201、瑪吉妥昔單抗）：抗體搭載化療/毒素定向清除癌細胞。

4. 雙特異性抗體（如ZW25）：同時靶向HER2雙表位或結合免疫細胞（如CD3），增強療效。

5. 腫瘤疫苗（如GP2）：腫瘤疫苗通過在激發人體的細胞毒性免疫反應，從而降低治療后復發的可能性。

臨床上已經投入使用的藥物主要包括單克隆抗體、TKI、ADC類的藥物，部分新型的ADC藥物、雙特異性抗體及腫瘤疫苗等藥物的療效仍需要更多研究結果驗證，才能更好地進入市場。

HER2(+)乳腺癌治療策略的全面拓展

隨著診斷水平和新藥的發展，HER2陽性乳腺癌治療已進入精準分型、分層施治的新時代， 從早期到晚期，從高表達到低表達以及HER2基因突變乳腺癌的治療策略都有了全方面的突破。

早期患者：新輔助治療以“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗”雙靶聯合化療為核心，顯著提升病理完全緩解率（pCR），術后未達pCR者采用T-DM1強化輔助治療，降低復發風險。

晚期患者：一線治療首選“雙靶+化療”方案（如CLEOPATRA研究），中位總生存期近5年；二線治療迎來革命性ADC藥物T-DXd（DESTINY-Breast03研究），中位無進展生存期達28.8個月，較傳統方案提升4倍；三線及后線可選用圖卡替尼+曲妥珠單抗+化療（HER2CLIMB研究），突破腦轉移治療瓶頸，為晚期患者持續延長生命線。

HER2低表達（HER2-low）：T-DXd在DESTINY-Breast04/06研究中大放異彩，無論孕激素受體（HR）狀態，HER2-low患者生存獲益顯著，甚至覆蓋超低表達（ultra low）人群，開啟靶向治療普惠時代，讓HER2低表達乳腺癌不再是治療盲區。

HER2突變型：在研究中突破傳統蛋白表達限制，奈拉替尼（NALA研究）及T-DXd通過靶向HER2基因突變，為無擴增的突變患者開辟全新治療路徑。

挑戰與突破并存的未來圖景

抗HER2治療在革新乳腺癌預后的同時，仍面臨多重挑戰。耐藥性始終是核心難題，HER2信號旁路激活（如PI3K/AKT通路）、腫瘤表型轉換及藥物外排機制導致治療失效。而腫瘤微環境的復雜生態進一步制約療效，免疫抑制細胞浸潤、缺氧誘導的代謝重編程及基質屏障阻礙藥物滲透，削弱靶向-免疫協同效應。除此之外，靶向藥物帶來的安全性問題限制了臨床使用，影響患者的長期用藥。而原發灶與轉移灶間HER2狀態差異、治療前后動態演變更使傳統單次活檢面臨誤判風險，影響分層決策的精準性。

面對挑戰，跨學科創新正開辟破局之路。針對耐藥性，與免疫治療聯合可能成為未來的趨勢，但其療效驗證仍需更多數據；此外，對腫瘤免疫微環境的演化進行相關的探索也將帶來新的機會。安全性管理方面，新的交叉學科如腫瘤心臟病學應運而生，另外藥物的劑型和藥物載體的相關研究成果將減少副反應和長期治療的不便。影像學、病理學技術則實現了對HER2狀態無創動態監測，可指導治療實時調整。科學突破正將生物學認知轉化為臨床方案，為患者開啟更安全、更持久的生存之路。

總結與展望

在HER2靶向治療邁入25周年之際，這場醫學革命已從最初的單抗藥物拓展至ADC、雙抗、腫瘤疫苗等多元策略，顯著改善了乳腺癌患者的預后。但是耐藥性、腫瘤微環境異質性和動態HER2狀態仍是核心挑戰，通過聯合療法和精準動態監測或許能夠成為破局關鍵。未來，HER2治療將邁向更科學的領域，推動個體化治療升級。從“HER2陽性”到“HER2超低表達”的認知革新，再到跨癌種探索，這一靶點正重新定義癌癥治療的邊界。值此銀禧之年，更期待未來的科學力量可以繼續書寫生命奇跡，為更多患者點亮希望之光。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667005425000195

作者簡介

宋爾衛，乳腺外科教授、主任醫師，博士生導師；十三屆、十四屆全國人大代表；中國科學院院士；中山大學醫學部主任、孫逸仙紀念醫院院長。長期從事乳腺癌等惡性腫瘤的診療和研究，率先提出乳腺癌保乳保腋窩新技術，并結合臨床進行應用基礎和轉化研究，在腫瘤微環境和免疫治療研究領域取得了系列原創性學術成果，提出腫瘤生態學說。研究成果共計發表SCI論文176篇。研究成果被Science雜志評為2003年度全球十大科技進展，兩次入選全國高校十大科技進展，并以第一完成人獲國家自然科學二等獎，全國創新爭先獎、何梁何利科學與技術創新獎、談家楨生命科學成就獎、廣東省科學技術突出貢獻獎、全國五一勞動獎章、世界科學院醫學科學獎等。

文字：趙健麗 中山大學孫逸仙紀念醫院

排版 | 審校：賀歡 JNCC編輯部

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