難治性抑郁癥的藥物治療策略包括增加抗抑郁藥劑量、更換抗抑郁藥或聯用第二種藥物（以下簡稱"增效治療"）。盡管劑量遞增策略在臨床中常見，但支持其有效性的證據薄弱，尤其對于SSRIs類藥物。指南建議對抗抑郁藥無效或不耐受患者更換藥物，但該策略的應答率隨換藥次數增加而遞減。對于換藥無效或僅部分應答但耐受良好的患者，指南推薦采用增效治療。

鋰鹽與非典型抗精神病藥（包括喹硫平）的增效治療均顯示有效，并被臨床指南推薦。然而，直接比較兩者的研究稀缺，導致臨床決策缺乏證據支持。

兩項研究對比了鋰鹽與喹硫平對至少一種抗抑郁藥應答不佳的重度抑郁患者的療效：一項為期8周的開放標簽試驗顯示喹硫平在14天后癥狀改善更顯著；另一項更大規模研究顯示喹硫平在6周內非劣效于鋰鹽，但組間差異未達統計學顯著性。值得注意的是，兩項試驗均缺乏長期隨訪數據，而難治性抑郁癥多為慢性波動病程，長期療效評估至關重要。

方法

本研究為在英國六家國民保健服務（NHS）機構開展的實用、開放標簽、平行組、隨機對照優效性試驗。入組標準為：年齡≥18歲、符合DSM-5重度抑郁發作診斷、17項漢密爾頓抑郁量表評分≥14且對≥2種足量足療程抗抑郁藥應答不足。排除雙相障礙或當前精神病患者。采用分層區組隨機化（區組大小隨機變化），按中心、抑郁嚴重程度和難治性程度分層，將受試者1:1分配至鋰鹽或喹硫平組。隨機化后按標準流程進行用藥前安全評估。

雙主要結局為：12個月內抑郁癥狀嚴重程度（采用抑郁癥狀快速自評量表QIDS-SR每周評估）和全因治療終止時間。經濟分析從NHS/個人社會服務視角及社會視角比較兩組的成本效益。主要分析采用意向治療人群（包括所有隨機化受試者）。研究全程納入患者體驗視角，試驗注冊號ISRCTN16387615。

結果

2016年12月5日至2021年7月26日，212名受試者（男性46%，女性54%）被隨機分配至喹硫平組（n=107）或鋰鹽組（n=105）。平均年齡42.4歲（SD 14.0），89%為白人。

結果顯示：

• 癥狀改善：喹硫平組抑郁癥狀總體負擔顯著低于鋰鹽組（組間差異曲線下面積-68.36 [95%CI -129.95至-6.76]; p=0.0296）。

• 治療持續性：兩組治療終止時間無顯著差異。

• 成本效益：從NHS/社會服務及社會視角，喹硫平更具成本效益。

• 安全性：共記錄32例嚴重不良事件（鋰鹽組1例可能與藥物相關），最常見為過量（喹硫平組3%發生7次事件，鋰鹽組3%發生5次事件）。

  
  

  意向治療人群中觀察到和預測的每周QIDS-SR分數

鋰鹽和喹硫平治療終止時間

本研究首次在真實臨床實踐中系統比較喹硫平與鋰鹽12個月的長期療效。盡管兩組治療終止時間無差異，但喹硫平在抑郁癥狀緩解（QIDS-SR評分）和功能改善（第52周）方面表現更優，且優勢隨時間推移逐漸顯現。這一結果拓展了既往短期非劣效性結論，提示長期治療中的優效性。

值得注意的是，本研究應答率低于Bauer等的研究，可能與入組人群差異有關：本研究要求≥2種抗抑郁藥治療失敗（60%受試者≥3次失敗），更接近真實世界難治人群特征。試驗設計的"實用性"（模擬真實臨床決策流程）導致部分受試者未實際啟用分配藥物，這雖降低應答率，但提高了結果的外推性。

經濟分析顯示，即便考慮COVID-19疫情影響及不同成本假設，喹硫平的成本效益優勢仍穩健。盡管2023年研究提示艾司氯胺酮鼻噴霧劑可能優于緩釋喹硫平，但其復雜的給藥流程（需每周兩次臨床監護）推高成本，導致英國NICE指南暫未推薦。相比之下，喹硫平作為資源集約度低、易推廣的方案，基于本研究證據更具現實可行性。

臨床啟示

盡管指南推薦增效治療，但實際接受率低，主要受限于專科服務可及性。建議通過初級保健精神服務擴展及基層醫師培訓提升治療可及性。

需注意：鋰鹽在降低自殺風險及預防復發方面證據充分，且對特定癥狀（如睡眠、食欲）可能具差異化效應。未來研究需探索療效預測因子，實現精準化治療方案選擇。

結論

在常規臨床實踐中，喹硫平增效治療在12個月內展現出優于鋰鹽的癥狀緩解與成本效益優勢，為NHS治療推薦提供重要依據。但鋰鹽仍是部分患者的有效選擇，臨床決策需綜合癥狀特征與個體化因素。

參考文獻

Cleare, Anthony JRucker, James et al.Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK. The Lancet Psychiatry, Volume 12, Issue 4, 276 - 288

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