腫瘤細(xì)胞如何克服抗腫瘤免疫反應(yīng)并驅(qū)動腫瘤復(fù)發(fā)尚不清楚。2025 年 3 月，Immunity期刊發(fā)表題為“Tumor-derived arachidonic acid reprograms neutrophils to promote immune suppression and therapy resistance in triple-negative breast cancer”的研究論文，文章解釋了耐藥乳腺癌細(xì)胞如何合成和分泌富含花生四烯酸的脂質(zhì)來重編程腫瘤浸潤性中性粒細(xì)胞。這些免疫抑制腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞促進(jìn)T細(xì)胞衰竭，使癌細(xì)胞逃避治療性免疫監(jiān)視。

主要研究結(jié)論

腫瘤相關(guān)免疫檢查點阻斷和化療耐藥性三陰性乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出增高的脂質(zhì)積累

脂質(zhì)積累與花生四烯酸（AA ）合成的增加相關(guān)

腫瘤來源的花生四烯酸重編程腫瘤中性粒細(xì)胞以增強(qiáng)免疫抑制

重編程的中性粒細(xì)胞通過增加PGE2 和 PD-L1 抑制 CD8+ T 細(xì)胞

研究選取成瘤后微環(huán)境內(nèi)相對富集中性粒細(xì)胞的TNBC 細(xì)胞系進(jìn)行建模，用 PD-1 抑制劑和紫杉醇聯(lián)合治療這些細(xì)胞系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療僅能完全清除 2208L 細(xì)胞系，對其細(xì)胞系有限，且停止聯(lián)合治療后，仍有少數(shù)小鼠出現(xiàn)復(fù)發(fā)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些耐藥的 TNBC 細(xì)胞，雖然增殖能力沒有提高，但其脂肪酸和脂類代謝相關(guān)通路卻異常活躍。脂質(zhì)組學(xué)分析顯示，TNBC 細(xì)胞內(nèi)含有大量甘油三酯，這些甘油三酯以脂滴的形式存在。

耐藥腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出脂質(zhì)蓄積的表型

在耐藥腫瘤微環(huán)境中，中性粒細(xì)胞成為了主導(dǎo)免疫細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，與未處理的TNBC 細(xì)胞系共培養(yǎng)的中性粒細(xì)胞，其脂肪酸攝取和從頭脂肪生成相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)，脂質(zhì)增多，免疫抑制性增強(qiáng)。這些發(fā)生變化的中性粒細(xì)胞，還會誘導(dǎo) CD8+T 細(xì)胞耗竭。

通過IPA 生信分析發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境內(nèi)花生四烯酸的主要來源。這些癌細(xì)胞會將花生四烯酸裝在胞外小體（EVs）內(nèi)，然后近距離釋放 。中性粒細(xì)胞對花生四烯酸格外敏感，通過 COX2-PGE2 通路代謝花生四烯酸，并利用代謝產(chǎn)物前列腺素 E2（PGE2）來抑制抗腫瘤免疫。

腫瘤細(xì)胞是TME的主要AA來源

耐藥腫瘤細(xì)胞通過分泌含有aa的ev對鄰近的中性粒細(xì)胞進(jìn)行重編程

研究對乳腺癌患者進(jìn)行了回顧性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對治療應(yīng)答不佳的患者，其腫瘤微環(huán)境內(nèi)花生四烯酸的含量明顯高于應(yīng)答良好的患者，中性粒細(xì)胞的免疫抑制性也更強(qiáng)，CD8+T 細(xì)胞浸潤更少 。這表明，臨床中治療抵抗的三陰性乳腺癌患者，腫瘤微環(huán)境特征與研究中的發(fā)現(xiàn)高度一致。

除了藥物干預(yù)，飲食調(diào)整也可能成為一種輔助治療手段。花生四烯酸主要來源于飲食中的ω-6 多不飽和脂肪酸，如亞油酸。減少這類脂肪酸的攝入，或許能夠降低腫瘤微環(huán)境中花生四烯酸的水平，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移 。

結(jié)語

本項關(guān)于三陰性乳腺癌中腫瘤衍生花生四烯酸重編程中性粒細(xì)胞促進(jìn)免疫抑制和治療耐藥的研究，為我們深入理解三陰性乳腺癌的耐藥機(jī)制提供了全新的視角。研究揭示了花生四烯酸在腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的復(fù)雜交互作用中扮演的關(guān)鍵角色，以及中性粒細(xì)胞如何被“策反”，成為腫瘤免疫逃逸和耐藥的幫兇 。

基于這些發(fā)現(xiàn)，未來有理由期待針對花生四烯酸相關(guān)途徑的干預(yù)措施，能夠為三陰性乳腺癌患者帶來新的治療希望。