心血管疾病領域，一直是MNC的黃金賽道。眼下，一個新藥靶點正在悄然密集產出大額BD交易。

3月25日，恒瑞將旗下Lp（a）小分子抑制劑的海外權益，以總交易額19.7億美元授權給默沙東，其中首付款達2億美元，創了一個新紀錄，這款口服小分子脂蛋白（a）抑制劑目前正在中國進行二期臨床測試。大約半年前，2024年10月，石藥集團與阿斯利康達成Lp（a）小分子藥物授權交易，總交易金額達20.2億美元。

與以往將重注押在小核酸類藥物之上不同，此番入局的MNC選擇了此前呼聲并不高的小分子藥物。盡管基于小核酸技術平臺開發的Lp（a）藥物尚未獲批上市，后發的MNC也只能選擇彎道超車的策略。心血管新藥賽道的激烈競爭，可見一斑。

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巨頭的10年鏖戰

Lp（a）新藥并不是突然貴起來的。距離安進第一次砸下重金，買入Arrowhead的Lp（a）管線，時間已經過去近10年。

部分Lp（a）靶點新藥相關交易 數據來源：動脈橙數據庫

2016年9月，安進從Arrowhead引進Olpasiran。彼時，這項交易包含3500萬美元首付款、2150萬美元股權投資，以及最高6.17億美元的后續里程碑、選擇權款項，并沒有引發太多關注。目前，Olpasiran正在進行全球多中心的Ⅲ期臨床試驗，來評估其能否降低心肌梗死、卒中等心血管事件的發生率，預計將在2026年公布試驗結果。在2023年完成的Ⅱ期臨床試驗中，最高劑量組患者在每24周一次注射一次225 mg的Olpasiran后，Lp（a）降低超過95%，效果持續48周。

眼下，Olpasiran已經成為全球最矚目的三大Lp（a）明星管線之一，但進度卻稍落后于諾華的Pelacarsen。2019年，諾華于與Ionis達成協議，獲得Pelacarsen的獨家授權。在這筆交易中，諾華已經將Lp（a）管線的對價拉升到首付款1.5億美元，潛在里程碑付款最高可達 16億美元。

次年，禮來也入局，進一步拉高了Lp（a）管線的交易對價。根據禮來與Dicerna的協議，雙方將共同開發RNAi療法的共識，包括心血管、代謝和神經退行性疾病領域。這是一份價值超30億美元的合作協議，其中，Dicerna的Lp（a）管線Lepodisiran是合作的核心項目之一，禮來獲得其全球開發和商業化權益。

在上一輪的掃貨浪潮中，MNC頻頻為Lp（a）管線開出高價。如果將默沙東和阿斯利康的這兩筆小分子管線交易計算在內，在Lp（a）藥物真正出現商業化的曙光之前，MNC已經為這場豪賭砸下了近百億美元的資金。

背后的原因顯而易見。

一方面，心血管疾病領域盛產重磅炸彈藥物。比如早期的立普妥，作為史上最暢銷藥物，在2011年專利到期前，就累計為輝瑞創收超1400億美元。而首款獲批上市用于心血管疾病的小核酸藥物樂可為，自2021年上市后，銷售額迅速放量，2023年的銷售額同比增長100%，在2024年步入重磅炸彈藥物行列。

相比腫瘤、自免等其他熱門疾病賽道，心血管疾病藥物在市場端的優勢十分明顯。比如單藥的使用人群廣泛，立普妥的適應癥就覆蓋了從血脂異常到心血管事件全程管理。即便專利到期后，有多款仿制藥上市，立普妥仍然占據重要的市場份額。再如，心血管疾病用藥往往市場持續性長，降壓藥、降脂藥都往往需要終身服用，全球處方量最大降壓藥之一的絡活喜，在專利過期多年后，銷售也依然強勁。拿下一款心血管疾病重磅藥物，對于MNC而言，就是獲得了專利獨占期內業績增長的壓艙石。

另一方面，心血管疾病藥物領域生產重磅BD交易。在Lp（a）大熱前的PSCK9靶點管線爭搶中，就頻頻出現總金額數十億美元的重磅交易。2012年，安進通過收購冰島公司DeCode Genetics獲得了其心血管疾病相關基因研究資產，包括對PCSK9靶點的早期發現技術。這筆交易涉及金額4.15億美元，為安進開發Repatha?奠定了基礎，后者在2015年獲批，成為首個上市的PCSK9抑制劑之一。

此后，2019年，諾華斥資97億美元收購The Medicines Company，獲得其核心資產Inclisiran，也就是后來獲批上市的樂可為。2021年，阿斯利康以2億美元首付款、在里程碑付款至25億美元收購Ionis的PCSK9反義寡核苷酸AZD8233，用于高膽固醇血癥，有望成為首個口服PCSK9抑制劑。

如今，在這個巨頭的賽場上，Lp（a）也成了不可小覷的廝殺力量。

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小核酸藥突出重圍

Lp（a），即脂蛋白（a），是一種由肝臟產生的脂蛋白，其水平升高被認為是冠狀動脈疾病、心臟病發作和中風等心血管事件的獨立危險因素。數據顯示，全球約20%人群Lp（a）水平偏高（50mg/dL）。

目前，針對Lp（a）水平升高，全球尚無獲批特效藥。研究表明，用于降低低密度脂蛋白的PCSK9抑制劑，可以在一定程度上降低Lp（a），但降幅僅有約20%～35%左右。有臨床專家表示，血液中的Lp（a）水平至少要降低50%以上，患者才有可能臨床獲益。而傳統的降血脂扛把子他汀類藥物，在降脂的同時反而會導致Lp（a）水平輕度升高。

不過，以Lp（a）為靶點的藥物開發，卻并不容易。由于一系列復雜的生物學特性，Lp（a）靶點難以成藥。一方面，Lp（a）由低密度脂蛋白樣顆粒和載脂蛋白（a)（apo（a））共價結合組成，apo（a）與纖溶酶原高度同源，可能干擾纖溶系統，導致血栓和炎癥風險。這就要求靶向Lp（a）的藥物，必須特異性抑制apo（a）而不影響纖溶酶原功能，避免出血風險。另一方面，Lp（a）主要在肝臟合成，且水平高度由遺傳決定，無法基于傳統的降脂藥開發邏輯去構建新藥模型。

直到小核酸技術在成藥方面趨于成熟，靶向Lp（a）的新藥開發才開始有了早期的路徑。現階段，全球開發進展最快的，是諾華2021年從Ionis買入的Pelacarsen，已經進入Ⅲ期臨床，預計2026年將讀出數據。實際上，此前，諾華曾表示，將在2025年公布Pelacarsen的Ⅲ期臨床數據。有從業者推測，Pelacarsen公布最新臨床數據的時間之所以推遲，可能由于其降低心血管事件的效果好于預期，從而出現臨床試驗設計中主要終點的時間更晚。

Pelacarsen是一款反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過靶向并切割Apo（a） mRNA，來抑制Apo（a）蛋白的表達，阻斷Lp（a）生成。根據此前公布的Ⅱ期臨床數據，Pelacarsen能將患者的Lp（a）水平降低約80%，80mg/月的給藥劑量可使98%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dL以下。一直以來，Pelacarsen都被視為首款有望獲批的Lp（a）降脂藥。

此外，Lp（a）降脂藥在研三劍客中的lepodisiran，也在近期發布了亮眼的臨床數據。上月末，《新英格蘭醫學雜志》發布了長效降脂藥lepodisiran的臨床試驗結果，僅需注射一針，患者的Lp(a）水平降低了約94%，且至少持續半年。不同于Pelacarsen，lepodisiran就是一款小干擾RNA（siRNA）療法藥物，通過類似“基因沉默”效應，來從基因翻譯水平阻斷載脂蛋白（a）的合成。lepodisiran的作用原理與安進的Olpasiran相近，但在長效性上表現更突出。

部分Lp（a）靶點在研新藥管線進展 數據來源：動脈橙數據庫

此外，Biotech自主開發的Lp（a）小核酸藥物也陸續跟進。其中，Silence Therapeutics開發的siRNA療法Zerlasiran，已經完成了IIa期臨床試驗，正進入IIb期臨床試驗階段。根據IIa期臨床數據，300 mg劑量組患者在加收每16周一次的Zerlasiran治療后，Lp（a））中位數降低89%，并維持48周。Zerlasiran也成為由Biotech自主開發，進展最快的Lp（a）小核酸藥物。國內方面，除了瑞博生物、舶望生物等小核酸藥物明星企業頻頻傳出布局La（a）靶點消息外，赫吉亞生物和靖因藥業的Lp（a）小核酸管線已經開始取得臨床進展。

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口服劑型的夾擊

在許多從業者看來，Lp（a）新藥的開發，正走在GLP-1的來時路上，因此也會走向一個造富能力極強的商業化未來。

從某種意義上講，Lp（a）新藥和GLP-1藥物的商業化邏輯確有相似之處。比如，應用場景方面，兩者都服務于慢性疾病的長周期管理，而且面向的都是人類社會中發病率極高的幾類慢性疾病。再如，成長軌跡方面，Lp（a）新藥和GLP-1藥物都經歷了從短效制劑到長效制劑的迭代過程，正在突破口服劑型的技術瓶頸，從而覆蓋更多依從性更低的患者群體。

或許正是在這樣的邏輯下，口服Lp（a）新藥被視為這類藥物開發的未來，后發的MNC也愿意為這類更富想象空間的管線，開出更高的對價。過去半年完成的2筆BD交易中，Lp（a）口服新藥管線體現出了明顯的更早階段、更高對價趨勢。

其中，創下恒瑞BD交易記錄的HRS-5346，2024年才進入Ⅱ期臨床試驗，尚未公布最新進展。而此時距離恒瑞首次提交HRS-5346的臨床試驗申請，還不到2年。而石藥集團授權給阿斯利康的YS2302018則可能處于更早期的開發階段。從公開信息看，這款藥尚處于臨床前研究中。

與GLP-1藥物開發相似，Lp（a）口服劑型的開發難度也更大。

首先是靶向apo（a）蛋白的合成難度極大。通常，小分子抑制apo（a）的合成，需要干預肝細胞內的蛋白質翻譯或分泌途徑，但這類靶點往往缺乏選擇性，從而導致全身毒性。其次，即便合成了apo（a）抑制劑，其阻斷Lp（a）組裝的效果也十分有限。此前，默克公布了小分子抑制劑Muvalaplin的I期臨床數據，通過抑制apo（a）與低密度脂蛋白的結合，僅實現了65%的Lp（a）水平最大降幅，遠小于小核酸類藥物降低Lp（a）水平的能力。其中一個重要原因就在于，小分子難以完全阻斷細胞內的高效組裝過程。此外，小分子Lp（a）的肝靶向遞送也存在難題。Lp（a）主要在肝臟合成，但口服小分子需通過首過效應到達肝細胞。這個過程還需要克服肝細胞特異性攝取障礙，從而極大降低了遞送效率。

現階段，禮來的muvalaplin仍是全球進展最快的口服Lp（a）降脂藥，已經進入Ⅲ期臨床試驗階段。根據此前公布的Ⅱ期臨床數據，在60毫克劑量下，muvalaplin能幫助患者Lp（a）水平下降81.7%。

當然，相比GLP-1藥物，Lp（a）新藥的商業化也存在獨特的難題。其中一個亟待解決的難題在于，作為臨床上心血管疾病管理的一個較新的指標，Lp（a）水平的檢測，在實踐中并沒有普及開。這背后，有檢測工具缺失的原因，也有醫生和患者對Lp（a）更全面的認識還沒有建立起來的因素。前者基于現有的醫學工程能力，可以在短期內補齊，但后者的認知構建，卻是相對漫長的過程。此外，盡管已經有研究表明，Lp（a）水平的升高與心血管事件的發生率存在關聯，但這種關聯尚沒有細化到具體數值，也增加了Lp（a）新藥在臨床應用普及的難度。

經過近10年鏖戰，Lp（a）新藥開發終于出現曙光。但這款新藥真正改變臨床上心血管疾病的診療實踐，還有更長的路要走。

*封面圖片來源：神筆PRO

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