芒果認為，僅僅是生信技能還不足以支撐我們成為一個優秀的科研人或臨床科學家，還要掌握實驗技能，閱讀經典文獻，鍛煉科研思維。我們不追求最新文獻，而是以研究領域內重大或里程碑發現為重點，秉承“用讀一百篇論文的時間把一篇文獻讀透徹”的原則，提升科學思維，學習作圖和寫作，有效提升我們自身和果友們的科學素養。

Lab: https://agora-cancer.ch/laboratory/coukos-lab/

。通訊作者是George Coukos教授，洛桑路德維希癌癥研究所所長，婦科腫瘤專家。 2019年6月在Cancer Cell雜志發表題為 Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors 的研究論文。

該研究首先篩選并驗證趨化因子CCL5和CXCL9與腫瘤中CD8+ T 細胞的浸潤相關。然后，通過一系列實驗鑒定和確認CCL5來源于腫瘤細胞，CXCL9則源于單核細胞和樹突狀細胞，是被干擾素-γ誘導表達的。Fig3的結論是CXCL9可能與腫瘤中淋巴細胞的募集有關，且CXCL9主要由腫瘤相關巨噬細胞和樹突狀細胞產生。Fig1~Fig3屬于表型探究，Fig4屬于機制探究，Fig5~Fig7屬于臨床意義探究。

Lab: https://www.westlake.edu.cn/faculty/chen-dong.html

2018年5月，在Immunity雜志發表題為Co-inhibitory Molecule B7 Superfamily Member 1 Expressed by Tumor-Infifiltrating Myeloid Cells Induces Dysfunction of Anti-tumor CD8+ T Cells的研究論文。

B7H4在多種實體瘤中被發現，且與患者預后和腫瘤中 T 細胞浸潤負相關。因此，B7H4及其受體可能作為腫瘤免疫療法中一個有希望的候選靶點。

Lab: https://medicine.yale.edu/immuno/profile/lieping-chen/

Lab: https://bassiklab.net/

精讀文獻104，CRISPR文庫高通量篩選體系、驗證策略（ CRISPR文庫）。通訊作者是Michael C. Bassik教授。Michael C. Bassik教授來自斯坦福大學醫學院，擅長利用哺乳動物細胞中高度復雜的shRNA文庫和系統遺傳相互作用圖來了解內吞病原體的生物學以及細胞死亡機制的應激信號；創建了全基因組CRISPR/Cas9 sgRNA文庫。2021年9月，在Nature雜志發表題為Inter-cellular CRISPR screens reveal regulators of cancer cell phagocytosis的研究論文。

該研究通過CRISPR文庫雙篩選系統，鑒定并探討腫瘤細胞逃逸吞噬作用的新型分子機制。在巨噬細胞中使用全基因組篩選，發現并鑒定G蛋白偶聯受體GPR84增強了對APMAP缺陷腫瘤細胞的吞噬作用，揭示了對抗體誘導吞噬作用易感腫瘤的內在調節因子。

芒果文獻105，外泌體 PD-L1 與腫瘤免疫逃逸。 2018年8月，Nature雜志發表題為Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response的論文；2019年4月，Cell雜志發表題為Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory的論文。兩篇論文的核心是腫瘤細胞釋放外泌體PD-L1，并通過淋巴系統或血液流到淋巴結，遠程影響并阻止免疫細胞的抗腫瘤作用。因此，外泌體攜帶的PD-L1不是關閉腫瘤表面的免疫反應，而是在免疫細胞到達腫瘤之前就抑制了免疫細胞。

芒果文獻106，可溶性蛋白PCSK9與腫瘤免疫逃逸。2020年11月，Nature期刊發表題為Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer的論文。該研究發現，腫瘤細胞通過分泌 PCSK9抑制腫瘤細胞MHC-I類分子抗原肽的呈遞，同時抑制殺傷性 T 細胞表面TCR的表達，從而抑制抗腫瘤免疫。通過基因刪除或PCSK9抗體抑制劑的功能缺失實驗，可增加MHC-I類分子在腫瘤細胞表面的表達，從而促進細胞毒性 T 細胞在腫瘤內的浸潤。

芒果文獻107，如何用9例臨床樣本發頂刊？2023年12月，Cell期刊發表題為Human inherited CCR2 deficiency underlies progressive polycystic lung disease的論文，描述了單核細胞趨化因子受體CCR2完全缺乏引起人類肺部疾病的表型，并闡明其中的機制和臨床價值。這篇只有 9 例樣本的遺傳病研究，可以說是問題來自臨床，解決來自科研，應用回歸臨床的典范。這項研究最難的點在于，作者是如何想到把 9 例肺泡蛋白沉積癥、進行性多囊肺病和復發性感染患者的樣本進行全外顯子測序的。

芒果文獻108，張澤民團隊經典論文（單細胞+干濕結合）！2022年12月，Nature雜志發表題目為Liver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity的研究論文。文章運用單細胞測序技術描繪了原發肝癌的免疫微環境景觀并進行分型，重點關注其中的腫瘤相關中性粒細胞（TAN）。單細胞測序數據挖掘模式有多種，比如①繪制圖譜，鑒定新的細胞類群；②鑒定Frequency有差異的細胞類群；③鑒定新的細胞通訊。張澤民院士團隊這篇論文是第一種模式，而且這種模式基本上是貫穿在其多篇頂刊論文中的。

芒果文獻109，建模型，選表型，定基因，頂刊是這么玩的！2023年12月，Cell雜志發表題為Prolonged sleep deprivation induces a cytokine-storm-like syndrome in mammals的研究論文。研究發現，睡眠不足可能會導致嚴重的病理生理后果，甚至誘發死亡！在長達4天熬夜之后，生物體表現出嚴重的炎癥反應，約有80%死亡。表型、基因之間的關系，通過模型驗證！

芒果文獻110篇，生信推動實驗，實驗引導生信，干濕結合文章！2021年8月，Cell雜志發表題為CXCR6 positions cytotoxic T cells to receive critical survival signals in the tumor microenvironment的研究論文，通過單細胞測序＋濕實驗驗證，深入闡釋 CXCR6 + T 細胞在抗腫瘤免疫中的關鍵作用。這篇文章妙就妙在，單細胞推動實驗，實驗又引導生信，兩者相互成就，是非常好的干濕結合文章。機制部分并不好做，但作者通過生信分析+數據挖掘，最終確定DC3與CXCR6 + T 細胞的互作及其機制。值得借鑒！

歡迎轉發，感謝關注和支持！