【導(dǎo)讀】高 c-Myc 蛋白質(zhì)積累促進多種癌細胞的增殖、侵襲和耐藥性，但關(guān)于 c-Myc 積累的潛在機制仍未闡明。

4月24日，重慶醫(yī)科大學(xué)研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“TTC36 promotes proliferation and drug resistance in hepatocellular carcinoma cells by inhibiting c-Myc degradation”，本研究中，研究人員證明了 TTC36 促進肝細胞癌細胞中 c-Myc 蛋白的積累，從而驅(qū)動肝細胞癌細胞的增殖和索拉非尼耐藥性。Ttc36 的缺失破壞了 SET 和 PPP2R1A 之間的相互作用，從而激活了 PP2A。靶向 GSK3β 和 PP2A 的抑制劑有效地逆轉(zhuǎn)了由 TTC36 促進的索拉非尼耐藥性。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了 TTC36 在 c-Myc 積累引起的肝細胞癌增殖和索拉非尼耐藥性中的關(guān)鍵作用，為治療晚期肝細胞癌中 c-Myc 蛋白積累的患者提供了有前景的聯(lián)合策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07663-4

研究背景

01

肝細胞癌（HCC）是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，是最常見的原發(fā)性肝癌，約占病例的 90%，具有表型和分子異質(zhì)性的特點。肝細胞癌的主要發(fā)病風(fēng)險因素包括感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。索拉非尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的能力，已被確立為晚期肝細胞癌的一線有效治療藥物，延長了患者的總體中位生存期。接受索拉非尼治療的患者經(jīng)常出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致高復(fù)發(fā)率，這給肝細胞癌的治療帶來了重大挑戰(zhàn)。雖然在中國，肝細胞癌的免疫治療和分子治療仍需進一步發(fā)展，但了解和闡明索拉非尼耐藥的機制對于新型藥物和治療策略的發(fā)展至關(guān)重要。

TTC36 促進肝癌細胞的增殖和細胞周期進程

02

為了探究 TTC36 在促進肝細胞癌（HCC）中的作用，研究人員分析了多種 HCC 細胞系中 TTC36 的 mRNA 表達水平。通過 CRISPR/Cas9 系統(tǒng)，研究人員在 HepG2 細胞中建立了 Ttc36 基因敲除細胞系，通過慢病毒介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染，在 PLC/PRF/5 細胞中篩選出穩(wěn)定敲低 Ttc36 的細胞，在 PLC/PRF/5 和 Huh7 細胞中篩選出穩(wěn)定過表達 Ttc36 的細胞。在 PLC/PRF/5 細胞中通過過表達和 shRNA 介導(dǎo)的敲低來操控 Ttc36 的表達。Ttc36 過表達導(dǎo)致細胞生長顯著增加，而 Ttc36 敲低則抑制細胞生長。流式細胞術(shù)表明，Ttc36 的過表達導(dǎo)致 S 期細胞數(shù)量顯著增加，而敲低 Ttc36 則使 S 期細胞數(shù)量減少，G1 期細胞數(shù)量增加，這表明 TTC36 可能主要通過調(diào)節(jié) S 期來調(diào)控 PLC/PRF/5 細胞的增殖。尤其是，Ttc36 的表達水平對細胞凋亡沒有影響。劃痕愈合實驗表明，Ttc36 的過表達促進了細胞遷移，而敲低 Ttc36 則導(dǎo)致細胞遷移缺陷。這些發(fā)現(xiàn)表明 TTC36 在肝癌細胞的生長、增殖和遷移中發(fā)揮著重要作用。

TTC36 促進肝細胞癌細胞增殖并誘導(dǎo)其遷移和細胞周期進程

總之，研究結(jié)果表明，TTC36 在肝細胞癌（HCC）中高表達，其在 HCC 中發(fā)揮促腫瘤作用，通過促進細胞增殖、推動細胞周期進程以及增強遷移能力，而非誘導(dǎo)細胞凋亡來實現(xiàn)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07663-4

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