來源｜中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、學(xué)之策

Nature 重磅發(fā)布

4月23日，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院麻醉科阮溦副教授（第一作者和通訊作者）、美國德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心麻醉系Holger Eltzschig教授以及生化與分子生物學(xué)系Kuang-Lei Tsai助理教授共同通訊在《自然》（Nature）（IF=50.5）發(fā)表了題為《生物鐘核心蛋白BMAL1與缺氧誘導(dǎo)因子HIF2A協(xié)同調(diào)控晝夜節(jié)律性心肌損傷》（BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury）的研究論文，標(biāo)志著湘雅二醫(yī)院在基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了重大突破。

Nature & Research

急性心肌梗死是全球主要的致殘致死原因之一，其發(fā)生率與損傷程度具有明顯晝夜節(jié)律：清晨6點(diǎn)至中午12點(diǎn)為高發(fā)期，常伴隨更廣泛的心肌梗死及更差的預(yù)后，但其機(jī)制長期未明。生物鐘是生物體為適應(yīng)晝夜環(huán)境變化、維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)而進(jìn)化出的核心調(diào)控系統(tǒng)，通過BMAL1調(diào)控包括心血管功能在內(nèi)的多種節(jié)律性過程。而HIF2A 是心肌缺血應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，維持細(xì)胞氧穩(wěn)態(tài)平衡。盡管二者同屬 bHLH-PAS 蛋白家族，其在晝夜節(jié)律性心肌損傷中的協(xié)同作用尚未被揭示。

本研究旨在闡明心肌缺血損傷的晝夜節(jié)律性機(jī)制，首次發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律核心轉(zhuǎn)錄因子BMAL1與缺氧誘導(dǎo)因子HIF2A在缺血心肌中形成異源二聚體，揭示了“生物鐘–缺氧信號”之間的關(guān)鍵互作機(jī)制，明確其為心肌損傷晝夜節(jié)律差異的分子基礎(chǔ)。該發(fā)現(xiàn)為基于生物鐘的缺血性心臟病精準(zhǔn)治療提供了重要理論基礎(chǔ)，并可拓展應(yīng)用于腦卒中、代謝綜合征、腫瘤等具有晝夜節(jié)律特征的疾病，為時間醫(yī)學(xué)的臨床轉(zhuǎn)化開辟了新路徑。

該研究團(tuán)隊(duì)通過整合轉(zhuǎn)基因小鼠與人類缺血心肌樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子互作分析和基因編輯技術(shù)，首次揭示：在晝夜節(jié)律保護(hù)時相（ZT8，15:00），BMAL1可與非經(jīng)典結(jié)合伙伴HIF2A形成功能性異源二聚體，識別并結(jié)合非經(jīng)典HRE序列（CAGGTG），協(xié)同激活下游靶基因雙調(diào)蛋白（AREG）的節(jié)律性轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)晝夜節(jié)律依賴的心肌保護(hù)作用。敲除BMAL1、HIF2A或AREG均可消除心梗的晝夜差異，確立了BMAL1–HIF2A–AREG信號軸的核心地位。

左圖：BMAL1/HIF2A/DNA復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)；右圖：BMAL1通過PAS結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象重排，適應(yīng)不同結(jié)合伙伴，參與多種信號通路

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過AlphaFold 結(jié)構(gòu)預(yù)測與冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了BMAL1/HIF2A/DNA 復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)（分辨率 3.6 ?）：BMAL1通過PAS蛋白結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化實(shí)現(xiàn)“分子開關(guān)”功能，動態(tài)整合“晝夜節(jié)律信號”與“缺氧信號”，突破了傳統(tǒng)認(rèn)知中二者作為獨(dú)立調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的觀點(diǎn)，也為開發(fā)針對該蛋白結(jié)構(gòu)的小分子藥物提供了原子級結(jié)構(gòu)藍(lán)圖。

基于此，研究提出“依時給藥”治療策略：在通路活性低谷期（ZT20）給予川陳皮素（NOB）可代償性激活BMAL1-HIF2A通路，縮小梗死面積；而在活性高峰期（ZT8）使用HIF2A激動劑vadadustat可提升射血分?jǐn)?shù)、改善心功能。

阮溦副教授在此前發(fā)表的2篇 《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》（Nature Reviews Drug Discovery）（IF=120.1）和1篇《自然評論心臟病學(xué)》（Nature Reviews Cardiology）（IF=49.6）封面綜述中，已系統(tǒng)提出生物鐘作為缺血性心臟病治療新靶點(diǎn)的前瞻性觀點(diǎn)。此次研究成果的發(fā)表，標(biāo)志著“時間治療學(xué)”正在成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的“第四維度”。

另悉，本研究聚焦科學(xué)研究前沿，其理論框架與技術(shù)體系圍繞的生物鐘、缺氧誘導(dǎo)因子 HIF2A、AlphaFold 結(jié)構(gòu)預(yù)測相關(guān)研究成果先后獲得了2017年、2019年、2024年諾貝爾獎。

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院阮溦副教授（兼任美國德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心麻醉系助理教授），美國德克薩斯大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心Tao Li, In Hyuk Bang以及耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jaewoong Lee三位博士后為共同第一作者。本研究受美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）R01、R35、國際麻醉研究協(xié)會（IARS）、國家自然科學(xué)基金、湖湘青年等項(xiàng)目支持。

阮溦，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院麻醉科副主任醫(yī)師，國際合作與交流辦公室主任。近五年來，以第一作者或通訊作者身份在多個高影響力期刊上發(fā)表了9篇論文，包括Nature 1篇、Nature Review Drug Discovery 2篇、New England Journal of Medicine 1篇、Nature Review Cardiology 1篇、Nature Cell Biology 1篇，以及JCI Insight 1篇。總影響因子為535.17，其中2篇為前1%高被引論文，單篇引用360次。主持國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、湖湘青年英才項(xiàng)目、國際麻醉研究學(xué)會（IARS）項(xiàng)目和美國德州大學(xué)休斯頓健康科學(xué)中心創(chuàng)新研究基金；參與美國NIH R01項(xiàng)目和R35項(xiàng)目。擔(dān)任國際華人麻醉學(xué)院（ICAA）委員會委員、中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會輸血與血液保護(hù)學(xué)組委員、湖南省醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)專業(yè)委員會委員以及中國心胸血管麻醉學(xué)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會委員。

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