撰文丨我的閨蜜老紅帽

血栓形成和血栓栓塞可能最終會(huì)引起心肌梗死、中風(fēng)和靜脈血栓栓塞，全球發(fā)病率和死亡率高企。同時(shí)，抗血栓治療具有導(dǎo)致出血并發(fā)癥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并且在預(yù)防血栓方面效果堪憂【1，2】。近年來(lái)，炎癥和血栓形成之間的相互依賴關(guān)系引起了越來(lái)越多的關(guān)注，這一過(guò)程在生理學(xué)上，被稱為“免疫血栓形成（immunothrombosis）”；在醫(yī)學(xué)上，被稱為“血栓炎癥”（thromboinflammation）。采用嚙齒類動(dòng)物血栓模型的研究發(fā)現(xiàn)，在低剪切和高剪切血塊形成過(guò)程中，多種炎癥治療靶點(diǎn)會(huì)引發(fā)了中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板和凝血系統(tǒng)之間的血栓惡性循環(huán)【3，4，5，6，7】。在人類中，組織學(xué)分析證實(shí)在腦和冠狀動(dòng)脈血栓中白細(xì)胞水平很高，特別是中性粒細(xì)胞的。

雖然對(duì)于將血栓炎癥的概念轉(zhuǎn)化為人類醫(yī)學(xué)概念具有很高的價(jià)值，但這些研究?jī)H限于描述性和數(shù)值類結(jié)論。迄今為止，人類血栓，特別是人類血栓中的白細(xì)胞的活動(dòng)軌跡、功能狀態(tài)以及相互作用關(guān)系，仍舊研究甚少。大多數(shù)涉及中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在血栓炎癥機(jī)制研究集中在血栓形成的起始部分，而不是形成部分。因此，先天免疫細(xì)胞是否會(huì)進(jìn)一步加重已形成的血栓，或者甚至可能發(fā)揮保護(hù)作用仍不清楚。

近期，來(lái)自德國(guó)LMU Munich的Leo Nicolai和Konstantin Stark研究組在Immunity上發(fā)表題為Immunothrombolytic monocyte-neutrophil axes dominate the single-cell landscape of human thrombosis and correlate with thrombus resolution的文章，通過(guò)繪制血栓形成的免疫圖譜，系統(tǒng)描述了免疫細(xì)胞的溶栓功能。

中性粒細(xì)胞在血栓形成中的功能十分復(fù)雜：在血栓形成的起始部分，中性粒細(xì)胞已被確定為具有促進(jìn)血栓形成的作用，但某些研究也表明先天免疫細(xì)胞在血栓形成、心肌梗死和動(dòng)脈粥樣硬化中具有保護(hù)作用。最近，中性粒細(xì)胞在循環(huán)和跨組織中的轉(zhuǎn)錄組可塑性研究備受關(guān)注，結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞在血栓形成的不同階段具有不同表型程序，從而實(shí)現(xiàn)中性粒細(xì)胞的功能異質(zhì)性。類似地，不同的非經(jīng)典單核細(xì)胞亞群已被證明在持續(xù)維持血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮相關(guān)作用。

為了揭示人類血栓形成的炎癥特征，作者通過(guò)快速和標(biāo)準(zhǔn)化的離體處理方案，采集了來(lái)自32位中風(fēng)病人的血栓和外周血，并采用多色流式細(xì)胞術(shù)來(lái)評(píng)估免疫細(xì)胞亞群的總體水平和分布；采用scRNA-seq和CITE-seq來(lái)研究血栓形成中細(xì)胞表型、發(fā)育軌跡、功能程序和免疫亞群之間的相互作用。

卒中患者（各自有急性炎癥反應(yīng)）的血液與卒中血栓的健康受試者的血液比較顯示，兩種類型的血液和血栓之間的差異調(diào)節(jié)基因高度相關(guān)，這表明即使主要的炎癥性血源性轉(zhuǎn)移也不會(huì)影響血液和血栓之間的轉(zhuǎn)移。構(gòu)成血栓微環(huán)境最常見(jiàn)的免疫細(xì)胞亞群是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，而血栓中性粒細(xì)胞具有兩種不同的表型：明顯的SSC和SSChi，且具有明確的異質(zhì)性，既有促血栓形成表型，也有溶栓表型。

接下來(lái)，作者關(guān)注血栓單核細(xì)胞。作者發(fā)現(xiàn)，血栓單核細(xì)胞的不同亞型，均表現(xiàn)出非經(jīng)典樣表型，且與中性粒細(xì)胞趨化信號(hào)和血栓調(diào)節(jié)信號(hào)協(xié)同上調(diào)。

最后，作用研究血栓中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞之前的相互作用，發(fā)現(xiàn)NR4A1hi非經(jīng)典單核細(xì)胞啟動(dòng)單核細(xì)胞-中性粒細(xì)胞軸，即單核細(xì)胞獲得溶栓和中性粒細(xì)胞趨化表型后，不斷通過(guò)CXCL8-CXCR1和CXCR2，將血源性中性粒細(xì)胞招募到血栓中，血栓變得缺氧，隨后極化為溶栓性和血管生成性中性粒細(xì)胞。

綜上所述，作者繪制了血栓形成的免疫細(xì)胞圖譜，并描繪了單核細(xì)胞-中性粒細(xì)胞軸，即血栓中性粒細(xì)胞促溶血栓單核細(xì)胞和缺氧微環(huán)境的推動(dòng)下獲得溶栓特性，從而建立了免疫溶栓的概念。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.03.020

制版人： 十一

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