它們和EGFR同家族，但功能卻并不相同：

• HER2無胞外配體；

• HER3無胞內激酶活性；

• HER4功能復雜，既促進癌癥發生，也誘導癌細胞凋亡。

一

結構

ERBB 是一類原癌基因家族，命名來源于對禽類紅細胞白血病病毒的研究。在哺乳動物細胞中存在與之同源的基因，即 ERBB 基因家族，包括ErbB-1（又稱EGFR，HER1）、ErbB2（也稱為Neu，HER2）、ErbB-3（HER3）和ErbB-4（HER4）四個成員。

ERBB家族在蛋白結構上具有相似性，均是單次跨膜蛋白，主要包括胞外結構域（ECD），跨膜結構域（Transmembrane），胞內結構域（ICD）三部分。

胞外域：由大約 620 個氨基酸組成，包含四個亞結構域，分別為 L1(I)、CR1(II)、L2(III)、CR2(IV)。其中 L1(I) 和 L2(III) 是富含亮氨酸的重復結構域，可直接與配體相互作用；CR1 和 CR2 負責二聚化過程中受體間的相互作用。如圖所示。HER2沒有胞外配體結合結構域，無法與配體結合。

圖1 ERBB家族蛋白結構

跨膜域：由大約 23 個氨基酸組成的單次跨膜 α- 螺旋結構，將受體蛋白錨定在細胞膜上。

胞內域分為三部分：

• 近膜域：由大約 40 個氨基酸組成，位于跨膜域和激酶域之間，在受體的信號傳導和調節過程中發揮作用。

• 激酶結構域：包含大約 260 個氨基酸，是受體的催化活性中心，在受體激活后，激酶結構域中的的酪氨酸殘基能夠發生自身磷酸化，從而啟動下游信號通路。

• C 末端：由 220-350 個氨基酸殘基組成，其酪氨酸殘基可通過磷酸化介導與其他 ERBB 蛋白和下游信號分子的相互作用，從而調節細胞的生理功能。

二

功能

ERBB家族配體包括：EGF（表皮生長因子）, TGF-α（轉化生長因子α）, Amphiregulin（雙調蛋白）, βcellulin（β細胞素）, HB-EGF(肝素結合性表皮生長因子樣生長因子), Epigen（上皮調節蛋白）, Epiregulin（表調劑）, NRG-1（神經調節蛋白-1）, NRG-2, NRG-3, NRG-4。這些配體分別與ERBB1,3,4結合，其中，ERBB2沒有配體。

配體與受體結合后，引起受體構象發生變化，促進受體形成同源二聚體或異源二聚體。由于ERBB2(HER2)沒有胞外配體結合區域，在過表達、或與配體結合后會形成同源二聚體或異源二聚體。ERBB家族自由組合、形成的同源或異源二聚體種類較多，且結合緊密度、活性各不相同：

• HER1/HER1：+

• HER1/HER2：++

• HER1/HER3：+++

• HER1/HER4：++++

• HER2/HER2：++

• HER2/HER3：++++

• HER2/HER4：++

• HER3/HER3：x（無活性）

• HER3/HER4：±（促進癌細胞生存或凋亡）

• HER4/HER4：±（促進癌細胞生存或凋亡）

圖2 ERBB家族受體蛋白、胞外配體與激酶活性

ERBB家族蛋白形成的同源二聚體相對較少，且同源二聚體中HER1的活性很低，HER3幾乎沒有活性；異源二聚體中，HER1/HER2，HER2/HER3形成的異源二聚體較多，且是耐藥和預后較差的主要原因。

三

HER2

1、HER2異常與腫瘤

HER2的異常包括基因擴增/過表達，基因突變和基因融合。其中基因擴增/過表達在乳腺癌、胃癌中發生較多，分別占到20-30%和10-20%。且擴增與過表達有強關聯性；基因突變在多種腫瘤中發生頻率整體偏低，約1-5%之間不等；基因融合相對少見。

圖3 HER2異常在不同腫瘤中的分類

HER2基因突變常發生在激酶域，如L755S、V777L 和 V842I 突變，突變引起HER2激酶活性發生改變，激活下游信號通路。另有突變發生在胞外結構域，如R678Q突變，該突變會使HER2蛋白更容易形成同源或異源二聚體，從而激活信號通路。

圖4 ERBB2基因突變及在不同類型中的分布

2、HER2藥物

HER2是一個成熟的靶點，藥物類型包括單克隆抗體（mAb）、小分子TKIs、ADCs，且都已經有上市藥物，雙抗（bpAbs）、雙特異性T細胞結合劑（BTEs）均處于開發流程中，且將逐步應用于臨床，匹配HER2異常的不同腫瘤。

圖5 HER2藥物的作用機理

HER2已經獲批的上市藥物：

不同于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗主要針對HER2過表達腫瘤，如HER2過表達乳腺癌或胃癌；抗體歐聯藥物德曲妥珠單抗將乳腺癌的治療帶入了HER2低表達時代。

3、HER2藥物治療過程中的耐藥

1. HER2藥物在使用過程中也表現出耐藥性，如HER2胞外結構域、胞內激酶結構域的突變會引起蛋白構象的改變，影響藥物和HER的結合；

2. HER2表達量由過表達狀態轉變為低表達狀態；

3. 腫瘤細胞可HER2蛋白剪切變異體，導致受體蛋白失去胞外藥物結合區域；

4. 下游信號通路PI3K-AKT、RAS-MAPK的異常激活；

5. 腫瘤細胞表達受體蛋白如HER3、EGFR、IGF1R等與HER2形成異源二聚體，繞過藥物作用機制，常見的如HER2/HER3而二聚體是曲妥珠單抗常見的耐藥。

4、HER2的伴隨診斷

HER2伴隨診斷包括蛋白過表達和擴增的檢測，其中蛋白過表達采用免疫組織化學（IHC）方法，擴增采用FISH或NGS的方法。

《乳腺癌 HER2 檢測指南（2024版）》推薦采用免疫組織化學（IHC）檢測 HER2 蛋白的表達水平，原位雜交法（FISH）檢測 HER2基因擴增水平。若 HER2 IHC 表達不確定（即評分 2+），推薦 IHC 與原位雜交相結合的檢測策略。

HER2 在乳腺癌中 IHC 的判讀標準通常為：

• HER2 陽性：HER2 IHC 3 + 或 IHC 2+/ FISH陽性。

• HER2 陰性：HER2 IHC 0、IHC 1 + 或 IHC 2+/ FISH陰性 。

• HER2 低表達：HER2 IHC 1 + 或 IHC 2+/ FISH陰性，“HER2 超低表達” 目前定義為 HER2 IHC 0 中≤10% 的浸潤癌細胞呈現不完整的、微弱的細胞膜染色 。

HER2 FISH 檢測結果通常以 HER2 基因拷貝數與著絲粒數的比值（HER2/CEP17）表示。

NMPA和FDA批準的HER2藥物伴隨診斷試劑盒如下：

四

HER3

1、HER3特點

1. Kraus團隊1989年發現HER3，HER3的胞外配體包括神經調節蛋白-1,2（NRG-1,2）。部分案例中，NRG融合引起NRG蛋白表達量增加后，會激活HER3信號通路，并使HER3在多種腫瘤中的表達量增加。

2. HER3與配體結合后，會形成同源二聚體，或與其家族中的其他蛋白形成異源二聚體，但同源二聚體幾乎沒有激酶活性，異源二聚體的激酶活性依賴于同家族其他受體激酶活性，比如HER2/HER3組成的異源二聚體，會向下游激活PI3K-AKT-mTOR、RAS-RAF-MAPK或JAK-STAT信號通路，促進正常細胞向癌細胞發展。

3. HER3是HER家族中唯一能激活PI3K-AKT-mTOR通路的受體激酶。HER3過表達會增強PI3K-AKT-mTOR信號傳導通路。PI3K-AKT-mTOR通路涉及細胞功能復雜，包括細胞周期調控，翻譯，營養，細胞凋亡，代謝等。進而使細胞行為復雜。

圖6 AKT蛋白的復雜功能

4. HER3的C末端尾部酪氨酸殘基不會發生轉磷酸化，故激酶活性較弱，HER3激酶活性比EGFR低1000倍，HER3/HER2異源二聚體穩定性最好，其次是HER3/EGFR，HER4/HER3最弱。

5. HER3還可以與非HER家族酪氨酸激酶形成異源二聚體，如FGFR家族，MET等。

圖7 HER3信號通路

2、HER3與腫瘤及耐藥

HER3在多種腫瘤中過表達，如結直腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、宮頸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌等。且HER3是過表達時HER家族藥物、化療藥物治療耐藥的重要因素，且常伴隨著較差的預后。

圖8 不同腫瘤中HER3的過表達量

EGFR靶向治療、HER2靶向治療過程中，細胞信號會繞過EGFR同源二聚體、HER2同源二聚體，而形成EGFR/HER3、HER2/HER3異源二聚體，成為EGFR、HER2藥物治療耐藥的重要原因。

在乳腺癌激素治療過程中，HER2/HER3的共表達會持續激活AKT通路，增加對雌激素受體（ER）拮抗劑他莫昔芬的耐藥性。

HER2/HER3 的共表達對喜樹堿、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶、依托泊苷等多種化療藥物表現出耐藥性。這也與AKT通路的激活相關。

乳腺癌細胞系研究中發現，沉默HER3，會增加細胞對放療敏感性，促進電離輻射引起的DNA損傷、減少DNA修復促進細胞凋亡；也即HER3過表達會增加對放療的耐藥性。

圖9 多種治療方式引起的耐藥均與HER3激活有關

3、HER3藥物開發

HER3沒有激酶活性，故無小分子激酶抑制劑。目前，靶向HER3的策略主要集中在單克隆抗體（mAbs）、雙抗（bispecifics）、抗體偶聯藥物（ADCs）三個方向，但單克隆抗體的主要局限性是療效欠佳，目前已有雙抗（Zenocutuzumab，靶點HER2/HER3)藥物上市，ADC藥物Patritumab deruxtecan也已獲得FDA優先評審資格。

圖 10 HER3在開發中藥物及作用機制

在研單克隆抗體：

雙抗（Zenocutuzumab2024.12.04獲FDA批準）：

抗體偶聯藥物藥物：

上市藥物Zenocutuzumab

首先上市的2024年12月4日FDA批準的HER2/HER3雙抗Zenocutuzumab，用于治療NGR1基因融合的的肺癌和胰腺癌，其作用機制是與細胞膜上的HER2和HER3的胞外結構域結合，抑制HER2/HER3異源二聚體形成并組織HER3與其配體NRG1的結合，進而阻斷PI3K-AKT-mTOR通路，也可介導抗體依賴性細胞毒性作用，促進癌細胞凋亡。

明星藥物Patritumab deruxtecan

作為HER3 ADC藥物的先驅，2023年12月，FDA基于II期HERTHENA-Lung01研究受理patritumab deruxtecan的生物制品許可申請（BLA）并授予其優先審評資格，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC成人患者。

2024年9月，在HERTHENA-Lung02臨床3期試驗中用以治療帶有EGFR突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者研究達到了無進展生存期（PFS）的主要終點。與鉑聯合培美曲塞誘導化療后再接受培美曲塞維持化療相比，patritumab deruxtecan治療后患者實現顯著的PFS統計學改善。

五

HER4

HER4有七種已知配體，包括NRG1-4，HB-EGF，BTC，EPR，HER4與配體結合后被激活，通過MAPK和PI3K-AKT信號通路向下游傳遞信號。HER4在人體許多組織中都有表達，對心血管、神經和內分泌系統的正常發育至關重要，有研究表明HER4的過表達與癌癥的發展有關，也有研究表明HER4具有抑制腫瘤的新功能。其生理機制尚未完全明晰，作為藥物靶點去開發，仍需要更多數據和研究積累。

參考資料：

1. The Biology of Cancer, second edition, Robert A. Weinberg, 2013

2. Textbook of Cell Signalling in Cancer, Jacques Robert, 2015

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4. Valproic Acid and Breast Cancer: State of the Art in 2021, Cancers, 2021

5. HER2 and Breast Cancer- A Phenomenal Success Story, NEJM, 2019

6. Non-conventional and Investigational PET Radiotracers for Breast Cancer: A Systematic Review, Frontiers in Medicine, 2022

7. Modulating gene expression in breast cancer via DNA secondary structure and the CRISPR toolbox, NAR Cancer, 2021

8. Targeting HER3 for cancer treatment: a new horizon for an old target, ESMO OPEN, 2023

9. HER2-targeted therapies beyond breast cancer — an update, Nature Reviews Clinical Oncology, 2024

10. HER3-targeted therapy: the mechanism of drug resistance and the development of anticancer drugs, Cancer Drug Resistance, 2024

11. HER3: Unmasking a twist in the tale of a previously unsuccessful therapeutic pursuit targeting a key cancer survival pathway, Genes & Diseases, 2024

12. 30 years of HER3: From basic biology to therapeutic interventions, Clin Cancer Res. 2021

13. HER3: Updates and current biology function, targeted therapy and pathologic detecting methods, Life Sciences, 2024

14. A Review of HER4(ErbB4) Kinase, Its Impact on Cancer, and Its Inhibitors, Molecules, 2021