骨質疏松性骨折（OPF）是骨質疏松癥最嚴重的并發(fā)癥，骨質疏松性骨折愈合是一個動態(tài)、多階段的連續(xù)過程，依次經(jīng)歷炎癥階段、骨修復階段和骨重塑階段。目前大部分的生物材料僅針對骨折愈合的某一階段進行調控，忽略了愈合的連續(xù)性與完整性，造成了治療效果不佳與醫(yī)療資源的浪費。細胞外囊泡是一種由細胞釋放的具有磷脂雙分子層且無法復制的無細胞體系，具有納米級、穩(wěn)定載藥能力、良好的生物相容性等，是一種極具臨床應用潛力的新型藥物遞送載體。哺乳動物細胞外囊泡（MEVs）存在一些難以突破的限制，如產(chǎn)量低，改造難，產(chǎn)業(yè)化難等。然而，細菌外囊泡（BEVs）來源于腸道微生物，可以將生物活性物質輸送到宿主細胞中來調節(jié)骨代謝，而且易于產(chǎn)業(yè)化和易于工程化改造。基于質粒的外囊泡遞送方案是一種理想的時序調控策略。

2025年4月15日，上海大學/上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院蘇佳燦教授團隊在中科院1區(qū)雜志ACS Nano（中科院1區(qū)，IF：15.8）上發(fā)表了題為：“Synthetically engineered bacterial extracellular vesicles and IL-4-encapsulated hydrogels sequentially promote osteoporotic fractures repair”的文章（2025，5c03106）。上海大學/上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院蘇佳燦教授、劉晗副研究員、徐可副研究員、井瑩瑩研究員為文章的共同通訊作者，課題組成員周光印、周啟榮，李瑞陽、盛世豪為文章的并列第一作者。

論文提出了一種基于合成生物學技術設計的BEVspBMP-2-VEGF能夠促進宿主細胞BMP-2和VEGF蛋白表達能力，隨后使用GelMA水凝膠將BEVspBMP-2-VEGF與IL-4封裝，構建IL-4/BEVspBMP-2-VEGF@GelMA復合材料。IL-4通過直接作用于骨折免疫微環(huán)境，促進M1型巨噬細胞向M2亞型的極化；BEVspBMP-2-VEGF通過促進骨折部位宿主細胞的BMP-2和VEGF蛋白表達能力，加速成骨分化和血管生成。通過RAW 264.7、BMSCs、VECs驗證了復合材料的體外抗炎能力、促成骨分化能力和促血管生成能力，并且利用在體骨類器官驗證了BEVspBMP-2-VEGF同時促成骨分化和血管生成的能力。最后，通過OPF小鼠驗證了復合材料促骨折愈合的能力，IL-4/BEVspBMP-2-VEGF@GelMA促進了骨折部位M2型巨噬細胞、成骨蛋白、H型血管的表達，促進了骨折的愈合。總而言之，這項研究設計了一種時序性調控骨折愈合的新型骨修復材料，為骨折愈合提供了一種全新的治療思路。

示意圖：IL-4/BEVspBMP-2-VEGF@GelMA時序調控OPF愈合示意圖

蘇佳燦教授團隊在EVs領域具有豐富的研究經(jīng)驗，發(fā)表了諸多EVs相關的高水平論文。為了克服動物來源的EVs存在的諸如產(chǎn)量低、改造困難等缺點，蘇佳燦教授團隊近年來拓展了細菌外囊泡（BEVs）、植物細胞外囊泡（PEVs）和類器官細胞外囊泡（OEVs）等領域，強調了BEVs的優(yōu)勢 (Bioact Mater, 2022, 14, 169-181；Extracell Vesicles Circ Nucleic Acids 2022;3:63-86，封面文章;J Control Release 364 (2023) 46-60）；首次提出基于合成生物學的BEVs改造方法 (Chem Eng J 450 (2022) 138309.; Composites Part B, 2023, 255, 110610.; Composites Part B, 2023. 267: 111047.; J Extracell Vesicles. 2024;13:e12429)；展望了BEVs在骨與軟組織腫瘤中的治療潛力及其優(yōu)勢與挑戰(zhàn) (Theranostics.2022.12 (15): 6576-6594.，封面文章)。此外，蘇佳燦教授還提出了PEVs用于自身免疫性疾病治療的理論（Nano Res. 2023，封面文章），并利用葉酸修飾生姜細胞外囊泡靶向免疫微環(huán)境安全高效治療類風濕關節(jié)炎（J Nanobiotechnology (2025) 23:41）。作為一種新型的模型，OEVs來自于3D類器官，擁有著高產(chǎn)量、豐富生物活性物質等優(yōu)點。蘇佳燦教授團隊首次提出了OEVs用于疾病治療的概念（Chem Eng J 2023, 465, 142842）；并提出了基于OEVs的骨折治療思路（Interdiscipl Med. 2023, e20230011，Biomater Transl. 2023, 4(4), 199-212.); 系統(tǒng)地總結了類器官和OEVs的生物學機制、OEVs的分離方法、工程化改造方法，以及重點討論了類器官和OEVs在疾病治療中的應用 (J Nanobiotechnol (2024) 22:679）。

參考文獻：

Synthetically Engineered Bacterial Extracellular Vesicles and IL-4-Encapsulated Hydrogels Sequentially Promote Osteoporotic Fracture Repair, ACS Nano. 2025 Apr 16. doi: 10.1021/acsnano.5c03106.