腦血管畸形會引起出血和神經功能障礙， 目前尚 無合適的藥物治療方式。近期，

Circulation Research

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Circulation Research

研究表明， 局部Dio2過表達或系統性T3給藥 均 能有效減少 腦海綿狀血管畸形和動靜脈畸形小鼠的 腦出血 、 血管細胞外基質重塑和內皮滲漏。 其中 T3通過激活PGC1a-Sod2/Prdx3/Gpx1信號減少活性氧產生及線粒體功能障礙，進而減少炎癥浸潤，改善血管異常表型。這提示，靶向甲狀腺激素信號可能代表了一種潛在的腦血管疾病治療方法。

成纖維細胞是血管損傷后修復的關鍵細胞類型，但腦血管畸形的成纖維細胞損傷修復分子機制尚未完全闡明。

該研究首先對人類腦海綿狀血管畸形和腦動靜脈畸形 單細胞數據 中成纖維細胞進行差異基因分析 ， 結果顯示甲狀腺激素 信號在病變樣本中被顯著激活 ，伴隨 DIO2 表達明顯升高。

▲DIO2在畸形腦血管的成纖維細胞中表達上調

隨后，在 腦血管畸形小鼠 中進行局部性成纖維細胞特異性Dio2過表達 或 系統性T3給藥，來評價 甲狀腺激素 信號在腦血管畸形中的作用。

結果顯示， 局部Dio2過表達和系統性T3給藥都有效減少了腦血管畸形小鼠的腦出血發生率 、 細胞外基質沉積以及血管和內皮滲漏。相反，局部Dio2敲低和系統性甲巰咪唑（一種抗 甲狀腺激素 藥物）給藥使模型小鼠的血管表型加重或惡化。

以上結果說明，甲狀腺激素信號在參與腦血管畸形病理修復中重要作用，而局部DIO2上調是一種機體的適應性機制。

▲T3給藥改善了腦血管畸形表型

轉錄因子預測分析和分子生物學實驗證實了成纖維細胞中轉錄因子FOXK1與 DIO2 啟動子結合，啟動 DIO2 轉錄。血管畸形成纖維細胞PI3K-Akt-mTOR信號的激活是驅動Foxk1核轉位的關鍵因素。PI3K-Akt-mTOR信號激活促進Foxk1由細胞質向細胞核轉移，促進Foxk1啟動下游 Dio2 轉錄事件發生 。

分子 生物學 實驗證實T3通過激活 畸形血管中的 Pgc1a-Sod2/Prdx3/Gpx1信號通路來改善線粒體功能和形態，減少 活性氧 產生和炎癥浸潤。

▲T3改善了畸形腦血管的線粒體功能障礙

綜上所述，該研究在腦血管畸形中發現了由Dio2-T3-Pgc1a-Sod2/Prdx3/Gpx軸介導的血管修復機制，強調了 甲狀腺激素 在腦血管疾病中的潛在治療價值。局部DIO2升高和系統性T3給藥均可有效減少腦血管畸形小鼠的出血 、 細胞外基質重塑和血管滲漏 。該發現為出血干預提供了新的視角，并為針對甲狀腺激素在腦血管疾病中的臨床應用奠定了基礎。

▲DIO2升高是腦血管畸形的一種適應性機制

中國醫學科學院阜外醫院汪一波教授為該論文通訊作者，中國醫學科學院阜外醫院博士生李若飛和碩士生唐宇杉為該論文共同第一作者。

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參考資料

[1] Li R, Tang Y, Wang H, et al. Local DIO2 Elevation Is an Adaption in Malformed Cerebrovasculature. Circ Res. 2025 Mar 25. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.325857.

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