編者按：NOD樣受體3（NLRP3）炎性小體的異常或慢性激活與多種代謝疾病、炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。因此，能夠特異性阻止NLRP3炎性小體形成和激活的分子，成為藥物研發(fā)的熱門目標。

近日，IFM Therapeutics的研究團隊在

Journal of Medicinal Chemistry

人體的先天免疫系統(tǒng)是抵抗病原微生物的第一道防線。在這道防線上，有一種名為NLRP3的免疫調(diào)節(jié)蛋白充當(dāng)著傳感器，當(dāng)它被入侵微生物激活后，能夠改變蛋白構(gòu)象，引發(fā)多蛋白分子機器“炎性小體”（inflammasome）的組裝，隨后觸發(fā)細胞炎癥反應(yīng)，例如激發(fā)“焦亡”程序，將感染了病原微生物的細胞清除。

然而NLRP3并非只會在感染狀態(tài)下被激活。過去十多年的研究發(fā)現(xiàn)，多種代謝疾病、炎癥性疾病和自身免疫性疾病都與NLRP3在非感染狀態(tài)下的長期激活有關(guān)，常見的包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和心血管疾病。一些新研究還發(fā)現(xiàn)，在人們熟悉的阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病中，NLRP3炎性小體的激活也是驅(qū)動特征性病理變化——tau蛋白異常——的一個重要因素。

這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致NLRP3成為藥物研發(fā)領(lǐng)域一個富有前景的熱門靶點，尤其是通過小分子特異性阻止NLRP3炎性小體的形成和激活，同時又保持免疫系統(tǒng)其他部分的正常功能，有望為多種與慢性炎癥相關(guān)的疾病帶來開創(chuàng)性療法。

根據(jù)

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效力數(shù)據(jù)顯示，DFV890在培養(yǎng)的人THP-1細胞系和人全血細胞中可以有效阻斷NLRP3炎性小體下游的炎癥因子IL-1β，IC50值顯示藥物活性提高近18倍。藥代動力學(xué)分析表明，與優(yōu)化前相比，DFV890在肝細胞中的清除率降低至1/10左右，動物模型中口服生物利用度翻倍。這些藥代動力學(xué)特性的提升意味著更少的藥物劑量即可達到有效血藥濃度，預(yù)測人用劑量從1200mg降至45mg，也意味著臨床用藥的安全性更優(yōu)。

▲DFV890的結(jié)構(gòu)改造示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

諾華公司在2019年獲得了IFM Therapeutics子公司IFM Tre的NLRP3抑制劑產(chǎn)品組合的全部權(quán)利，包括這款已處于臨床階段的“first-in-class”拮抗劑。目前，DFV890已經(jīng)進入多項臨床2期試驗，評估其對膝骨關(guān)節(jié)炎、家族性寒冷性自身炎癥綜合征（一種罕見的遺傳病）的有效性和安全性，以及在冠心病患者中降低炎癥的效果等。期待靶向NLRP3的突破性藥物能夠早日問世，造福廣泛疾病的患者。

參考資料：

[1] [1] Dong-Ming Shen et al., Discovery of DFV890, a Potent Sulfonimidamide-Containing NLRP3 Inflammasome Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry (2025) Doi: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02759

[2] Christina Ising et al., NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature (2019) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z

[3] IFM Therapeutics and Novartis Complete Previously Announced Acquisition of IFM Tre. Retrieved May 8, 2019 from https://www.ifmthera.com/news/ifm-therapeutics-and-novartis-complete-previously-announced-acquisition-of-ifm-tre/

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