【導讀】侖伐替尼已成為晚期肝細胞癌（HCC）治療的一線治療策略。然而，化療耐藥的迅速出現突出了迫切需要闡明潛在的分子機制。

5月7日，福建醫科大學與以色列理工學院研究人員合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發表了研究論文，題為“Targeted inhibition of PDGFRA with avapritinib, markedly enhances lenvatinib efficacy in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo: clinical implications”，本研究中，研究人員確定了HCC中侖伐替尼耐藥的分子機制，并研究了靶向聯合治療克服這種化療耐藥的療效。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03386-8#Sec1

背景知識

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侖伐替尼是一種多激酶抑制劑，可靶向多種受體，包括 VEGFR1-VEGFR3、FGFR1-FGFR4、PDGFRα、KIT 和 RET。侖伐替尼的引入在肝癌治療方面取得了重大進展，它通過抑制血管生成來發揮作用，而血管生成對于腫瘤的生長和進展至關重要。侖伐替尼批準作為晚期肝細胞癌（HCC）的一線治療藥物。盡管少數肝癌患者能從侖伐替尼治療中獲得真正的長期益處，但大多數患者對侖伐替尼治療無反應或逐漸產生耐藥性。因此，闡明抗癌藥物耐藥性的分子機制，并開發有效的聯合療法以提高肝癌患者對侖伐替尼的敏感性，對于進一步改善患者預后至關重要。近期一系列研究報道了腫瘤治療中侖伐替尼耐藥性獲得的機制，這些機制與細胞死亡或增殖的調節、組織學轉化、代謝、轉運過程以及表觀遺傳學有關。

在本研究中，研究人員發現 PDGFRA 在對侖伐替尼耐藥的肝癌細胞中顯著上調。功能缺失和功能獲得研究顯示，PDGFRA 是肝癌對侖伐替尼耐藥的關鍵介質。更重要的是，用其選擇性抑制劑阿伐替尼靶向 PDGFRA，顯著增強了肝癌細胞對侖伐替尼的敏感性。此外，臨床數據還表明，PDGFRA 表達水平低的患者對侖伐替尼的治療反應更好。因此，阿伐替尼成為一種能夠恢復耐藥性肝癌對侖伐替尼敏感性的治療藥物。

在原位肝癌小鼠模型中驗證侖伐替尼與阿伐替尼的協同抗腫瘤作用

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上述數據已在細胞水平和小鼠皮下異種移植模型中證實了 PDGFRA 在賦予肝細胞癌（HCC）細胞對侖伐替尼耐藥性方面的作用，以及阿伐替尼增強這些細胞對侖伐替尼敏感性的能力。為了進一步證實在體內實驗中的發現，研究人員采用了原位肝癌小鼠腫瘤模型。利用 Hepa1-6 小鼠肝癌細胞，研究人員在小鼠體內建立了原位肝癌模型，并首先將侖伐替尼作為單一療法進行干預。結果表明，在對照組的 HCC 腫瘤中，侖伐替尼治療顯著抑制了腫瘤生長。相反，在異位過表達 PDGFRA 的 Hepa1-6 細胞中，侖伐替尼的治療效果明顯減弱，從而再次證實了 PDGFRA 水平升高在介導 HCC 細胞的侖伐替尼耐藥性方面起著關鍵作用。此外，阿伐替尼與侖伐替尼聯合使用的協同治療方案顯著抑制了原位 HCC 腫瘤的生長，并同時提高了小鼠的總體生存率，突顯了這種聯合療法在 HCC 治療中的巨大潛力。

小鼠原位肝細胞癌模型揭示了阿伐替尼與侖伐替尼聯合用藥的協同作用

參考資料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03386-8#Sec1

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