上海
KRAS在多種癌癥中均有突變，如胰腺癌、結腸癌和肺癌等。當KRAS蛋白與GTP結合即為激活狀態（開），與GDP結合則為失活狀態（關）。 KRAS在大多數情況下處于失活狀態，但其可以被多種信號通路影響，這些信號通路在細胞生長、增殖和細胞因子釋放等方面具有重要作用。
KRAS基因常見的突變形式有
KRAS
G12C
KRAS
G12D
KRAS
G12V等，突變后的KRAS會 抑制GTP水解，GTP逐漸積累，KRAS更容易與GTP結合，進而使KRAS處于激活狀態，最終多信號通路被激活，誘發惡性腫瘤的發生與發展。
D3S-001是下一代KRASG12C抑制劑，可以不可逆結合KRASG12C蛋白，使其保持在與GDP結合的失活狀態下。近期，《自然-醫學》（
Nature Medicine）發表的一項研究結果表明，在既往未接受KRASG12C抑制劑治療的實體瘤患者中，D3S-001治療后整體客觀緩解率（ORR）為73.5%；在既往接受過KRASG12C抑制劑治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，疾病控制率（DCR）為80%。文章表示， D3S-001單藥治療實體瘤展現出具有前景的抗腫瘤活性，以及可控的安全性。
截圖來源：
Nature Medicine
這是 D3S-001的首次人體、多中心、開放標簽、1期和2期研究，共分為3個研究部分，包括單藥劑量遞增隊列、單藥劑量擴展隊列和聯合治療劑量擴展隊列。D3S-001用藥為每日一次，口服給藥，治療周期為21天。研究納入局部晚期或轉移性實體瘤成人患者，所有患者均符合以下要求：
預期壽命≥12周；
存在
KRAS
G12C突變；東部腫瘤協作組體能狀態評分為0分或1分；
劑量遞增隊列的患者須接受過至少一線標準全身治療；
接受D3S-001 50 mg、100 mg和200 mg劑量用藥的患者，既往均未接受過
KRAS
G12C
抑制劑治療；但接受D3S-001≥400 mg劑量用藥的患者，既往若接受不超過一種KRAS
G12C
抑制劑，且達到疾病控制并未因不良反應永久停止相關治療也符合入組要求。
本次研究報告了1a期單藥劑量遞增部分結果（主要評估了用藥安全性和藥代動力學），以及1b期單藥劑量擴展隊列的結果（主要評估已接受過
KRAS
G12C抑制劑治療后疾病進展NSCLC患者，使用D3S-001單藥治療效果）。目前，該研究仍在進行中，截至論文發表時， 仍有患者在接受治療。
截至2024年8月16日，1a期單藥劑量遞增隊列共納入42例患者，其中NSCLC患者25例、結直腸癌患者13例、胰腺導管癌患者4例。研究設定的D3S-001單藥劑量包含50 mg（3例）、100 mg（7例）、200 mg（5例）、400 mg（9例）、600 mg（9例）或900 mg（9例），最終選擇600 mg進一步研究。在上述用藥劑量范圍內，研究人員未觀察到劑量限制性毒性（DLT），且未達到最大耐受劑量。
42例患者中，36例未接受過
KRAS
G12C抑制劑治療，其中34例可評估療效（21例NSCLC、9例結直腸癌、4例胰腺導管癌）。34例患者中，預估6個月無進展生存率（PFS）為68.6%；確認的整體ORR為73.5%，疾病控制率（DCR）為97.1%，具體到不同癌種而言，NSCLC患者、結直腸癌患者、胰腺導管癌的ORR分為66.7%、88.9%、75.0%，且胰腺導管癌患者腫瘤均有所縮小
截至2024年12月31日，單藥劑量擴展隊列共納入20例NSCLC患者（均接受過
KRAS
G12C抑制劑治療后疾病進展），根據1a期結果，20例NSCLC患者均接受每日一次、600 mg的D3S-001單藥治療。20例患者中，12例（60%）患者腫瘤有所縮小；DCR為80%。
研究人員在該隊列觀察到的安全性特征與1a期研究情況相一致，其中18例患者發生任何級別不良事件，均被認為與研究治療相關；2例患者發生3級或以上治療相關不良事件；2例患者出現1級治療相關肝毒性；未報告有間質性肺疾病或肺炎。
總之，本次研究結果證實，D3S-001單藥治療具有可控的安全性和耐受性，并展現出良好的抗腫瘤活性，其有望成為治療KRASG12C突變實體瘤的下一代關鍵GDP結合型KRASG12C抑制劑。
Nature Medicine官網閱讀完整論文。
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參考資料
[1] Cho, B.C., Lu, S., Lee, M.A. et al. D3S-001 in advanced solid tumors with KRASG12C mutations: a phase 1 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03688-6
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