化療是很多癌癥的標準治療方案，然而癌細胞的適應能力很強，即便化療起初針對原發腫瘤細胞能起到不錯的效果，一段時間后，少數未被殺死的頑固癌細胞很可能就產生了耐藥性，還具有了高度轉移潛力，最終導致癌癥轉移復發。

面對這樣一個狡猾的對手，來自法國巴黎文理研究大學、美國哈佛大學、德國慕尼黑亥姆霍茲中心等機構組成的一支國際研究團隊，近期在權威學術期刊《自然》發表論文，為攻克化療耐藥的腫瘤提供了一種新的解決思路。

截圖來源：

Nature

研究人員發現，那些極具轉移潛力的耐藥性癌細胞具有一個顯著的特點，其細胞表面大量表達CD44，而這種表面糖蛋白會幫助細胞通過內吞作用吸收和積累大量的鐵，從而促進癌細胞生存，并更具侵襲性。

而研究人員提出的創新策略可以說是“以子之矛攻子之盾”，利用了癌細胞愛吞鐵的特點，促使其通過鐵死亡途徑“自殺”。鐵死亡（ferroptosis）是一種由鐵催化的細胞程序性死亡，其關鍵環節是鐵催化生物膜中的脂質過氧化并導致脂質降解。

為此，研究團隊設計了一種能激活鐵死亡的新型小分子，命名為fentomycin-1（簡稱Fento-1），用來誘導溶酶體的磷脂氧化降解。這種新型分子采用了藥物開發中的“誘導接近”（induced proximity）理念，也就是通過把兩種原本不發生相互作用的分子拉近，使特定的細胞事件發生，從而實現目標。

▲Fento-1的化學合成步驟和細胞內定位（圖片來源：參考資料[2]）

具體來說，Fento-1由兩個片段組成，一個片段用來與細胞膜的脂質結合，促使細胞發生內吞，從而進入細胞并移動到溶酶體，在那里聚積；另一個片段則被設計成與溶酶體中豐富的鐵結合，提高鐵的反應性，從而在溶酶體中啟動膜脂質的過氧化反應，最終引發整個癌細胞的鐵死亡。

▲Fento-1誘導鐵死亡的示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

在概念驗證階段，Fento-1向幾種素來以耐藥性強、治療難聞名的癌癥發起挑戰。論文展示的實驗結果顯示，Fento-1能夠殺死原發性肉瘤細胞和胰腺癌細胞，并且能在轉移性乳腺癌小鼠模型中顯著減小腫瘤體積。這些臨床前實驗結果初步證實，對于標準化療效果有限的癌癥類型Fento-1有望發揮療效。

《自然》同期發表的評論文章對這種利用鐵死亡的新策略給予了高度評價，認為這類小分子藥物“提供了一條富有前景的道路，通向未來的新型抗癌藥物”。

參考資料：

[1] Tatiana Ca?eque et al., Activation of lysosomal iron triggers ferroptosis in cancer. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08974-4

[2] Mike Lange & James A. Olzmann Small molecule degrades lipids to kill cancer cells. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-01337-z

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