撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是導(dǎo)致缺血性心臟病死亡的主要病理因素，其主要由巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的脂質(zhì)堆積和炎癥過(guò)程所驅(qū)動(dòng)。傳統(tǒng)的心血管藥物療法靶向這些病理機(jī)制，但往往療效有限。因此，有必要開(kāi)發(fā)能夠有效減少脂質(zhì)堆積和炎癥，并具有最小化毒性作用的抗動(dòng)脈粥樣硬化創(chuàng)新藥物。

近日，上海交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院崔文國(guó)、楊克團(tuán)隊(duì)及云南大學(xué)附屬醫(yī)院楊瑩團(tuán)隊(duì)（陳輝為第一作者）在Advanced Science期刊發(fā)表了題為：Decursin-Loaded Nanovesicles Target Macrophages Driven by the Pathological Process of Atherosclerosis 的研究論文。

該研究成功開(kāi)發(fā)了全球首款基于傳統(tǒng)中藥成分的動(dòng)脈粥樣硬化靶向納米遞送系統(tǒng)——ALD@EM，克服了 decursin 等天然成分的應(yīng)用瓶頸，開(kāi)創(chuàng)性地利用了疾病自身的病理生理特點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)靶向遞送，為動(dòng)脈粥樣硬化的靶向治療提供了新策略。

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，對(duì)包括缺血性心臟病和中風(fēng)在內(nèi)的重大心血管事件有重大影響。動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，主要涉及血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)堆積以及炎癥反應(yīng)的自我延續(xù)循環(huán)，這些因素共同促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和進(jìn)展。

在臨床上，他汀類(lèi)藥物是動(dòng)脈粥樣硬化的一線(xiàn)治療藥物，其主要作用機(jī)制是抑制膽固醇合成并降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。然而，多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物的使用存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)以及腎功能不全患者禁用。此外，不同種族人群的藥物耐受性的差異也限制了其廣泛適用性。

新興的抗炎療法，例如靶向 IL-1β 的單克隆抗體卡那單抗（Canakinumab），已被證明在降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面有效，且不會(huì)影響低密度脂蛋白膽固醇水平。然而，包括敗血癥和肺炎在內(nèi)的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)限制了其臨床應(yīng)用。

無(wú)論是降脂治療，還是抗炎治療，都有可能因給藥途徑而引發(fā)全身性毒性反應(yīng)。因此，在心血管領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)既有效又安全的新型抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，尤其是那些能夠靶向斑塊遞送的藥物，仍然是一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)從傳統(tǒng)中藥當(dāng)歸的根部提取了一種活性單體——decursin，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了其可直接與蛋白激酶Cδ（PKCδ）相互作用，抑制巨噬細(xì)胞中的脂質(zhì)積累和炎癥反應(yīng)，在體外表現(xiàn)出低細(xì)胞毒性，在體內(nèi)則幾乎無(wú)毒副作用。然而，decursin 的半衰期較短，限制了其臨床應(yīng)用潛力。

為解決 decursin 半衰期短的問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了一種專(zhuān)門(mén)針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病理生理學(xué)的靶向級(jí)聯(lián)藥物遞送系統(tǒng)——ALD@EM。該遞送系統(tǒng)在納米囊泡外層插入 ICAM-1 與 VCAM-1 抗體，對(duì)動(dòng)脈斑塊進(jìn)行定位，幫助其在血流中先鎖定受損內(nèi)皮；在中層包埋低密度脂蛋白（LDL）顆粒，借助動(dòng)脈斑塊對(duì)膽固醇的“化學(xué)趨膚”倒流至核心；最內(nèi)層則披覆凋亡內(nèi)皮細(xì)胞膜，激活巨噬細(xì)胞內(nèi)吞囊泡，從而瞬時(shí)釋放其中攜帶的 decursin，讓 decursin 的有效濃度在斑塊處放大數(shù)十倍。ALD@EM 遞送系統(tǒng)顯著增加了動(dòng)脈斑塊內(nèi) decursin 的蓄積和治療效果，大幅減少了脂質(zhì)沉積和斑塊炎癥。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究成功地將傳統(tǒng)中藥的活性成分與前沿納米生物技術(shù)相結(jié)合，開(kāi)發(fā)出的 ALD@EM 納米囊泡遞送系統(tǒng)，不僅克服了 decursin 等天然成分的應(yīng)用瓶頸，還開(kāi)創(chuàng)性地利用了疾病自身的病理生理特點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)靶向遞送，為動(dòng)脈粥樣硬化的靶向治療提供了新策略。

論文鏈接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202417489