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NSCLC圍手術(shù)期治療相關(guān)19條建議

撰文 | 蘇旭晗

近年來(lái)，多項(xiàng)早期可切除非小細(xì)胞肺癌（rNSCLC）的III期試驗(yàn)取得了喜人的陽(yáng)性結(jié)果，這些發(fā)現(xiàn)在為臨床診療提供更多依據(jù)的同時(shí)，也顯示出rNSCLC患者對(duì)多學(xué)科協(xié)作診療日益強(qiáng)烈的需求。為此，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）委托了多學(xué)科國(guó)際專(zhuān)家小組為rNSCLC制定專(zhuān)家共識(shí)，以期提供診斷、分期和治療方面的建議。醫(yī)學(xué)界特整理共識(shí)精華部分，為臨床醫(yī)生提供參考。

該項(xiàng)共識(shí)共提出19條建議，包括一般性建議、新輔助治療和輔助治療的建議，除建議15外，其余建議均達(dá)成共識(shí)（>85%）。本文對(duì)一般性建議中的建議6，新輔助治療的共識(shí)建議7、8、13，以及輔助治療的建議16進(jìn)行了編譯和解讀，建議條目詳見(jiàn)表1。

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建議解讀：輔助免疫治療之前需要進(jìn)行輔助化療嗎？

• 建議6：建議對(duì)于正在考慮接受新輔助或輔助系統(tǒng)治療的患者，至少要進(jìn)行EGFR、ALK突變狀態(tài)及PD-L1表達(dá)水平的檢測(cè)

靶向和免疫是現(xiàn)今NSCLC的兩大主要治療方式。既往包括“免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）單藥vs多西他賽的隨機(jī)試驗(yàn)”在內(nèi)的多項(xiàng)研究[1]顯示，未發(fā)現(xiàn)ICIs對(duì)EGFR突變或ALK重排患者有顯著的生存改善。因此，大多數(shù)評(píng)估ICI作為晚期一線(xiàn)治療的試驗(yàn)排除了攜帶EGFR或ALK突變的人群。

CheckMate-722和KEYNOTE-789專(zhuān)門(mén)評(píng)估了晚期/轉(zhuǎn)移性EGFR突變腫瘤患者在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療失敗后化療聯(lián)合ICI對(duì)比單獨(dú)化療的作用，但未能達(dá)到其主要無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）終點(diǎn)。而國(guó)內(nèi)的ORIENT-31研究最新分析結(jié)果顯示，化療聯(lián)合信迪利單抗與單獨(dú)化療相比，在EGFR突變NSCLC患者中取得了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PFS獲益，但治療組之間的OS沒(méi)有差異。總體而言，大量的證據(jù)并不支持ICI在EGFR和ALK突變腫瘤患者中的作用。

此外，專(zhuān)家組認(rèn)為PD-L1不是決定患者是否應(yīng)考慮接受新輔助或圍手術(shù)期免疫聯(lián)合化療的重要因素。因此，對(duì)于正在考慮是否接受新輔助或輔助系統(tǒng)治療的患者，有必要進(jìn)行EGFR、ALK的突變狀態(tài)及PD-L1表達(dá)水平的檢測(cè)。

• 建議7：對(duì)于初治的可切除IIIA或IIIB期NSCLC患者，無(wú)論其PD-L1表達(dá)水平如何，新輔助免疫聯(lián)合化療都是比前期手術(shù)更優(yōu)的選擇。

• 建議8：接受新輔助免疫聯(lián)合化療的患者，術(shù)后可考慮輔助免疫治療。

鑒于已報(bào)道的III期臨床試驗(yàn)中穩(wěn)健一致的無(wú)事件生存期（EFS）獲益，以及顯著的OS獲益，專(zhuān)家組明確表示對(duì)符合條件的臨床III期患者優(yōu)先選擇新輔助免疫聯(lián)合化療。

術(shù)后輔助ICI治療的益處似乎只體現(xiàn)在接受含鉑雙藥化療患者的身上。VIOLET試驗(yàn)的結(jié)果顯示，術(shù)后符合適應(yīng)證的患者中將接受輔助化療的患者不超過(guò)50%，而根據(jù)IMpower 010試驗(yàn)，似乎僅有PD-L1≥50%的患者能從輔助ICI治療中取得OS獲益。因此，僅少數(shù)III期rNSCLC患者能從輔助ICI中取得生存獲益。

綜上，專(zhuān)家組表示盡管目前尚沒(méi)有研究對(duì)比新輔助免疫聯(lián)合化療與輔助化療后免疫治療，但重要的是根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來(lái)推薦首選方案，因此形成了建議7、建議8。

• 建議13：建議接受過(guò)新輔助治療患者的手術(shù)病理報(bào)告至少包括病理完全緩解、殘余存活腫瘤細(xì)胞比例及yp-TNM分期。

由于缺乏實(shí)踐建議，新輔助化療后肺癌切除手術(shù)的病理報(bào)告各有不同。2020年IASLC發(fā)表了關(guān)于新輔助治療后NSCLC大體標(biāo)準(zhǔn)化處理和顯微鏡評(píng)估的多學(xué)科建議，明確表示臨床報(bào)告必須包括有關(guān)原發(fā)腫瘤部位和淋巴結(jié)病理反應(yīng)的部分，還應(yīng)評(píng)估轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的病理反應(yīng)。據(jù)研究表明，主要病理反應(yīng)（MPR）陽(yáng)性淋巴結(jié)患者的生存期比MPR陰性淋巴結(jié)患者更長(zhǎng)[2-3]。

一項(xiàng)針對(duì)新輔助免疫治療后rNSCLC單中心隊(duì)列的回顧性研究表明，提交所有殘留原發(fā)腫瘤或至少20個(gè)腫瘤切片，殘余存活腫瘤細(xì)胞比例（%RVT）、MPR 和pCR百分比的準(zhǔn)確率至少為90%。此外，美國(guó)的病理學(xué)家還要求病理報(bào)告必須包括ypTNM分期。

• 建議16：建議在輔助免疫治療之前需要進(jìn)行輔助化療。

鉑類(lèi)輔助化療是目前完全切除的IB（≥4 cm）-IIIA期NSCLC（AJCC-UICC第七版）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。專(zhuān)家組認(rèn)為，在可行的情況下，應(yīng)繼續(xù)推薦輔助化療。在輔助免疫治療的情況下，化療是獲益方案的必要組成部分。

亟待解決的問(wèn)題和未來(lái)方向

最后，專(zhuān)家小組就幾個(gè)建議中未提及但有臨床價(jià)值的問(wèn)題進(jìn)行了討論，并做出了簡(jiǎn)要回答。

• 新輔助治療后的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)是什么？

專(zhuān)家小組成員一致認(rèn)為，典型的手術(shù)時(shí)機(jī)從3周（以便含鉑雙藥化療后骨髓功能的恢復(fù)）至6周不等。目前，除了現(xiàn)有III期研究推薦的數(shù)據(jù)外，尚沒(méi)有更多數(shù)據(jù)支持特定的手術(shù)最佳時(shí)間窗。但無(wú)論如何，應(yīng)讓盡可能多的患者接受手術(shù)治療，因?yàn)榇笮驮囼?yàn)的總體數(shù)據(jù)顯示，接受手術(shù)治療的患者獲益更多。新輔助治療后的手術(shù)時(shí)機(jī)是如何影響手術(shù)的復(fù)雜性和結(jié)果的，還需要進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的研究。此外，手術(shù)時(shí)機(jī)可能對(duì)病理緩解深度產(chǎn)生重要影響。

• 如何改進(jìn)未來(lái)NSCLC的新輔助和輔助試驗(yàn)？

針對(duì)該問(wèn)題，專(zhuān)家組進(jìn)行了11條回答，囊括了臨床試驗(yàn)終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化、亞組人群、新輔助治療的最佳周期數(shù)等諸多方面，代表了專(zhuān)家小組對(duì)未來(lái)NSCLC圍手術(shù)期臨床研究的期許，具體如下：

• 新輔助治療、輔助治療，還是兩者兼而有之？

1.目前還沒(méi)有直接對(duì)比新輔助免疫聯(lián)合化療與輔助免疫治療的研究數(shù)據(jù)。

2.幾項(xiàng)評(píng)估新輔助免疫聯(lián)合化療后手術(shù)治療的研究顯示，達(dá)到病理完全緩解（pCR）的患者可取得長(zhǎng)期的EFS獲益，表明這些患者可能不需要進(jìn)一步的輔助免疫治療。相比之下，接受新輔助免疫聯(lián)合化療后再手術(shù)的患者，如果達(dá)到MPR或病情穩(wěn)定（SD），則EFS獲益較短。但上述結(jié)果還需要進(jìn)一步的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)來(lái)證實(shí)。

最后，需要注意的是，大多數(shù)測(cè)試新型靶向或免疫療法的現(xiàn)有試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍相對(duì)不成熟。還需要進(jìn)一步的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，以確定這些干預(yù)措施在OS方面的持久性，而OS才是患者治愈的明確目標(biāo)。

表1 早期rNSCLC新輔助和輔助治療的一般和特殊建議

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參考文獻(xiàn)：

[1] Yang J.C.H, Lee D.H, Lee J.S.et al.Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant, EGFR-mutant, metastatic nonsquamous NSCLC: phase 3 KEYNOTE-789 study.J Clin Oncol. 2023; 41

[2] Liu X, Sun W, Wu J, et al. Major pathologic response assessment and clinical significance of metastatic lymph nodes after neoadjuvant therapy for non-small cell lung cancer. Mod Pathol. 2021;34(11):1990-1998. doi:10.1038/s41379-021-00871-1

[3] Pataer A, Weissferdt A, Vaporciyan AA, et al. Evaluation of Pathologic Response in Lymph Nodes of Patients With Lung Cancer Receiving Neoadjuvant Chemotherapy. J Thorac Oncol. 2021;16(8):1289-1297. doi:10.1016/j.jtho.2021.03.029

審核專(zhuān)家：徐蔚然教授

責(zé)任編輯：Sheep

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